Glutathion bei menschlichen Krankheiten
Reduziertes Glutathion (GSH) ist das am häufigsten vorkommende Nicht-Protein-Thiol in tierischen Zellen. Seine De-novo- und Salvage-Synthese dient der Aufrechterhaltung eines reduzierten zellulären Milieus, und das Tripeptid ist ein Kofaktor für viele zytoplasmatische Enzyme und kann auch als wichtige posttranslationale Modifikation in einer Reihe von zellulären Proteinen fungieren. Das Cystein-Thiol fungiert als Nukleophil in Reaktionen mit exogenen und endogenen elektrophilen Spezies. Folglich werden reaktive Sauerstoffspezies (ROS) häufig von GSH in spontanen und katalytischen Reaktionen angegriffen. Da ROS definierte Rollen bei Zellsignalereignissen sowie bei menschlichen Krankheitspathologien spielen, wurde ein Ungleichgewicht in der Expression von GSH und assoziierten Enzymen in einer Vielzahl von Umständen impliziert. Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge zwischen dem GSH-Metabolismus und Krankheiten wie Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Mukoviszidose (CF), HIV und Alterung wurden gezeigt. Die polymorphe Expression von Enzymen, die an der GSH-Homöostase beteiligt sind, beeinflusst die Anfälligkeit und das Fortschreiten dieser Erkrankungen. Dieser Übersichtsartikel gibt einen Überblick über die biologische Bedeutung von GSH auf Zell- und Organismusebene.
Glutathion (GSH) ist ein wasserlösliches Tripeptid, das aus den Aminosäuren Glutamin, Cystein und Glycin besteht. Die Thiolgruppe ist ein starkes Reduktionsmittel, was GSH zum am häufigsten vorkommenden intrazellulären niedermolekularen Thiol macht, das in einigen Geweben millimolare Konzentrationen erreicht. Als wichtiges Antioxidans spielt GSH eine Rolle bei der Entgiftung einer Vielzahl elektrophiler Verbindungen und Peroxide durch Katalyse mittels Glutathion-S-Transferasen (GST) und Glutathionperoxidasen (GPx). Die Bedeutung von GSH zeigt sich in seiner weit verbreiteten Nützlichkeit bei Pflanzen, Säugetieren, Pilzen und einigen prokaryotischen Organismen. Neben der Entgiftung spielt GSH eine Rolle bei anderen zellulären Reaktionen, einschließlich des Glyoxalase-Systems, der Reduktion von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden, der Regulierung der Protein- und Genexpression über Thiol-Disulfid-Austauschreaktionen. Das Tripeptid kann intrazellulär entweder in einem oxidierten (GSSG) oder einem reduzierten (GSH) Zustand vorliegen. Die Aufrechterhaltung optimaler GSH:GSSG-Verhältnisse in der Zelle ist entscheidend für das Überleben, daher ist eine strenge Regulierung des Systems unerlässlich. Ein Mangel an GSH setzt die Zelle dem Risiko von oxidativen Schäden aus. Es überrascht nicht, dass ein Ungleichgewicht von GSH bei einer Vielzahl von Pathologien beobachtet wird, einschließlich Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Mukoviszidose (CF), HIV und Alterung. Die Rolle von GSH bei diesen Erkrankungen wird in dieser Übersicht diskutiert.
Glutathion-Synthese
GSH wird de novo aus den Aminosäuren Glycin, Cystein und Glutaminsäure synthetisiert. Die Synthese von GSH erfordert die aufeinanderfolgende Wirkung zweier Enzyme, der c-Glutamylcysteinsynthetase (c-GCS) und der GSH-Synthetase (Abb. 1). c-GCS ist ein Heterodimer, das aus einer katalytisch aktiven schweren Untereinheit c-GCS-HS (73 kDa) und einer regulatorischen Untereinheit c-GCS-LS (30 kDa) besteht [4,5]. Die Regulation von c-GCS ist komplex. Die Induktion der c-GCS-Expression wurde als Reaktion auf verschiedene Stimuli zellspezifisch nachgewiesen. Die Bioverfügbarkeit von Cystein ist geschwindigkeitsbegrenzend für die Synthese von GSH. Cystein und die oxidierte Form der Aminosäure, Cystin, werden über natriumabhängige bzw. natriumunabhängige Transporter in die Zelle transportiert. Oxidantien (einschließlich Hyperoxid, H2O2 und elektrophile Verbindungen) fördern die Cystinaufnahme und eine gleichzeitige Zunahme der Expression von c-GCS. Die c-GCS-Promotorregion enthält eine putative AP-1-Bindungsstelle, ein Antioxidant-Response-Element (ARE) und ein elektrophil-responsives Element. Die AP-1-Stelle ist entscheidend für die konstitutive Expression der c-GCS-HS-Untereinheit. Posttranslationale Modifikationen von c-GCS beeinflussen ebenfalls die GSH-Synthese [10,11]. Insbesondere führt die Phosphorylierung von c-GCS zur Hemmung der GSH-Synthese. GSH selbst reguliert die Aktivität von c-GCS über einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Folglich erhöht ein GSH-Mangel die Rate der GSH-Synthese.
GSH-Redox-Zyklus
Die Bildung übermäßiger Mengen reaktiver O2-Spezies (ROS), einschließlich Peroxid (H2O2) und Superoxidanionen (O2), ist für die Zelle toxisch. Daher sind Stoffwechsel- und Entgiftungssysteme zu deren Entfernung funktional kritisch und in der Zelle streng kontrolliert. GSH-Peroxidase (GPx) schützt in Zusammenarbeit mit Katalase und Superoxid-Dismutase (SOD) die Zelle vor Schäden durch ROS. GPx entgiftet Peroxide, wobei GSH als Elektronendonor bei der Reduktionsreaktion fungiert und GSSG als Endprodukt entsteht. Die Reduktion von GSSG wird durch GSH-Reduktase (GR) in einem NADPH-abhängigen Prozess katalysiert. GR gehört zur Familie der Flavoprotein-Disulfid-Oxidoreduktasen und existiert als Dimer. Unter oxidativem Stress wird GR sowohl auf Transkriptionsebene als auch durch posttranslationale Modifikationen reguliert. Veränderungen in der GR-Expression und -Aktivität wurden bei Krebs und Alterung festgestellt. GPx ist ein 80 kDa großes Protein, das aus vier identischen Untereinheiten besteht. Fünf verschiedene GPx-Isoenzyme wurden bei Säugetieren charakterisiert (Tabelle 1). Während GPx ubiquitär exprimiert wird, sind einzelne Isoformen gewebespezifisch. Die GPx-Expression wird durch oxidativen Stress induziert, und eine abweichende Expression von GPx wurde mit einer Vielzahl von Pathologien in Verbindung gebracht, darunter Hepatitis, HIV und eine Vielzahl von Krebsarten, einschließlich Haut-, Nieren-, Darm- und Brustkrebs.
