Annahmen zu chronischen Krankheiten
von Laura Wright, OnEarth Magazine. Veröffentlicht am 9. August 2007
Entdeckungen darüber, wie Chemikalien und Umweltgifte mit unserer DNA interagieren und uns anfällig für Krankheiten machen, könnten unser Krankheitskonzept revolutionieren.
Martha Herbert, eine Kinderneurologin am Massachusetts General Hospital in Boston, untersucht Gehirnbilder von Kindern mit Autismus. Eines Tages vor ein paar Jahren sah sie Patienten, als ein 3-jähriges Mädchen hereinkam, das mehr als die üblichen kognitiven und Verhaltensprobleme hatte. Sie litt an Laktoseintoleranz, und glutenhaltige Lebensmittel schienen ihren Magen immer zu verstimmen. Autistische Kinder leiden zutiefst, und das nicht nur unter ihrer Schwierigkeit, emotionale Bindungen zu Familienmitgliedern aufzubauen, Freundschaften zu schließen oder geringfügige Abweichungen von ihren täglichen Routinen zu tolerieren.
Herbert hat viele kleine Kinder gesehen, die bis zu ihrem Eintreffen in ihrer Praxis ein Dutzend oder mehr Ohrinfektionen hatten, und viele andere – „Darmkinder“ – mit chronischem Durchfall und anderen Magen-Darm-Problemen, einschließlich schwerer Nahrungsmittelallergien. Solche Symptome passen nicht zur traditionellen Erklärung von Autismus als genetischer Störung, die im Gehirn verwurzelt ist, und genau das war an diesem Tag in Herberts Gedanken. Sie hat zu viele Kinder gesehen, deren gesamtes System verrückt gespielt hat.
Im Laufe des Termins des kleinen Mädchens erfuhr Herbert, dass der Vater des Kindes ein Computerwissenschaftler war – ein Bioinformatiker, der darauf trainiert ist, biologische Daten zu verarbeiten und interessante Muster herauszufinden. Sie teilte ihm ihre Überzeugung mit, dass die Autismusforschung sich zu sehr auf die Untersuchung von Genen konzentrierte, die eine Rolle bei der Gehirnentwicklung und -funktion spielen, unter Ausschluss anderer Faktoren – nämlich der Anfälligkeit von Kindern für Umwelteinflüsse, wie die Exposition gegenüber Chemikalien und toxischen Substanzen.
Inspiriert von ihrem Gespräch verließ Herbert an diesem Tag das Büro mit einem Plan: Sie und der Vater des Mädchens, John Russo, Leiter der Computerwissenschaften am Wentworth Institute of Technology, würden ein Team von Genetikern und Bioinformatikern zusammenstellen, um die wissenschaftliche Literatur nach Genen zu durchsuchen, die an Autismus beteiligt sein könnten, ohne notwendigerweise mit der Gehirnentwicklung oder dem Nervensystem in Verbindung zu stehen.
Die Gruppe scannte Datenbanken von Genen, von denen bereits bekannt ist, dass sie auf Chemikalien in der Umwelt reagieren, und wählte diejenigen aus, die in DNA-Sequenzen liegen, die im Verdacht stehen, mit Autismus in Verbindung zu stehen. Sie fanden mehr als hundert Übereinstimmungen, was Herberts Überzeugung bestärkte, dass solche Chemikalien mit spezifischen Genen interagieren, um bestimmte Kinder anfällig für Autismus zu machen.
Obwohl einige Krankheiten durch eine einzelne genetische Mutation vererbt werden – Mukoviszidose und Sichelzellenanämie sind Beispiele –, erklärt das klassische Modell „ein Gen, eine Krankheit“ das komplexe Zusammenspiel zwischen dem einzigartigen genetischen Code eines Individuums und seiner persönlichen Geschichte von Umweltbelastungen nicht ausreichend.
Dieses zerbrechliche Netz von Interaktionen, wenn es aus dem Gleichgewicht gerät, ist wahrscheinlich die Ursache vieler chronischer Krankheiten: Krebs, Fettleibigkeit, Asthma, Herzerkrankungen, Autismus und Alzheimer, um nur einige zu nennen. Um die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen dieser scheinbar unheilbaren Krankheiten zu entschlüsseln, müssen Wissenschaftler den präzisen molekularen Dialog verstehen, der zwischen unseren Genen und der Umwelt stattfindet – wo wir leben und arbeiten, was wir essen, trinken, atmen und auf unsere Haut auftragen.
Herberts Literaturrecherche war ein Schritt in diese Richtung, aber die Antworten im Labor tatsächlich zu finden, lag weit außerhalb ihrer oder der Reichweite anderer – bis jetzt. Man bedenke, dass der Mensch etwa 30.000 Gene besitzt, die auf unzählige Arten mit einer oder mehreren der 85.000 synthetischen, kommerziell hergestellten Chemikalien sowie Schwermetallen, Lebensmitteln, Medikamenten, unzähligen Schadstoffen in Luft und Wasser und allem anderen, was unser Körper aus der Umwelt aufnimmt, interagieren.
Die Fertigstellung des Humangenomprojekts im Jahr 2003 stattete Wissenschaftler mit einem grundlegenden Fahrplan jedes Gens im menschlichen Körper aus, was es ihnen ermöglichte, tiefer in die Art und Weise einzudringen, wie unsere DNA kontrolliert, wer wir sind und warum wir krank werden, unter anderem durch die Erweiterung unseres Verständnisses, wie Gene auf externe Faktoren reagieren.
In den Jahren vor Abschluss des Projekts begannen Wissenschaftler, leistungsstarke neue Werkzeuge zur Untersuchung unserer Gene zu entwickeln. Eines davon ist ein Gen-Chip oder DNA-Microarray, das durch die Verbindung von Molekularbiologie und Computerwissenschaften entstand. Der früheste Prototyp wurde vor etwa einem Jahrzehnt entwickelt; seitdem haben diese winzigen Geräte sowie andere molekulare Untersuchungswerkzeuge exponentiell an Raffinesse gewonnen und die medizinische Wissenschaft an eine neue Grenze geführt.
Gen-Chips sind klein, oft nicht größer als ein typischer Domino-Stein oder ein Glasobjektträger im Labor, und können doch viele Tausende von Genen gleichzeitig aufnehmen. Menschliche Gene werden synthetisiert und an die Oberfläche des Chips gebunden, so dass eine einzelne Kopie jedes Gens – bis zu jedem Gen im gesamten Genom eines Organismus – in einem Gittermuster befestigt ist. Das DNA-Microarray ermöglicht es Wissenschaftlern, eine molekulare Momentaufnahme der Aktivität jedes Gens in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt zu erstellen.
Der Prozess funktioniert so: Jede Zelle in Ihrem Körper enthält die gleiche DNA, aber die DNA-Aktivität – oder Expression – ist in einer Leberzelle, sagen wir, anders als in einer Lungen-, Gehirn- oder Immunzelle. Angenommen, ein Wissenschaftler möchte die Wirkung eines bestimmten Pestizids auf die Genaktivität in Leberzellen analysieren. (Das ist sinnvoll, da es die Leber ist, die viele Toxine aus dem Körper verarbeitet und ausscheidet.)
Ein Forscher würde zunächst eine Leberzellkultur in einem Reagenzglas einer präzisen Dosis der Chemikalie aussetzen. Die Aktivität eines Gens wird durch die Wirkung seiner RNA beobachtet, Moleküle, die die chemischen Botschaften der DNA übermitteln. RNA wird aus dem Reagenzglas extrahiert, in einer Lösung suspendiert und dann über den Gen-Chip gegossen. Jedes gegebene RNA-Molekül heftet sich nur an das spezifische Gen, das es erzeugt hat. Die Gene auf dem Chip mit der meisten daran haftenden RNA sind diejenigen, die in den Leberzellen am aktivsten waren oder am „höchsten exprimiert“ wurden.
Die Gene, an denen keine RNA haftet, werden in diesen Zellen als „abgeschaltet“ bezeichnet. Wissenschaftler verwenden das Microarray, um die exponierten Zellen mit nicht-exponierten Kontrollzellen zu vergleichen (siehe Randleiste). Diejenigen Gene, die in den exponierten Zellen Aktivität zeigen, aber nicht in den Kontrollzellen, oder umgekehrt, sind diejenigen, die am stärksten von der Pestizidexposition betroffen gewesen sein könnten.
DNA-Microarrays eröffnen einen völlig neuen Weg zur Sicherheitsprüfung synthetischer Chemikalien: Jede Chemikalie verändert das Muster der Genaktivität auf spezifische Weise und besitzt somit einen einzigartigen genetischen Fingerabdruck. Wenn der genetische Fingerabdruck einer Chemikalie dem einer bereits als toxisch bekannten Substanz sehr ähnlich ist, besteht guter Grund zu vermuten, dass diese Chemikalie uns ebenfalls schaden kann.
Letztendlich könnten Regierungsbehörden, die für die Regulierung von Chemikalien und den Schutz unserer Gesundheit zuständig sind, diese Methode, ein Aspekt eines Forschungsgebiets namens Toxikogenomik, nutzen, um die Tausenden von ungetesteten oder unzureichend untersuchten Chemikalien, die in unserer Umwelt zirkulieren, zu durchforsten. Mit anderen Worten, diese Behörden könnten unsere Welt sicherer machen, indem sie gefährliche Substanzen identifizieren – und, so hofft man, verbieten.
Für ein so junges Forschungsgebiet hat die Toxikogenomik bereits begonnen, einige grundlegende Annahmen über die Ursachen von Krankheiten und die Mechanismen, durch die Chemikalien und verschiedene Umwelteinflüsse unseren Körper beeinflussen, in Frage zu stellen. Man denke an den Fall von Quecksilber, das bereits vor vielen Jahrhunderten als giftig erkannt wurde. Sein Potenzial, im menschlichen Nervensystem Chaos anzurichten, wurde am tragischsten bei der Massenvergiftung des japanischen Fischerdorfes Minamata in den 1950er Jahren demonstriert. In jüngerer Zeit haben Wissenschaftler begonnen, Beweise zu sammeln, die darauf hindeuten, dass Quecksilber auch das Immunsystem schädigt.
Im Jahr 2001 entwarf Jennifer Sass, eine Neurotoxikologin und leitende Wissenschaftlerin beim Natural Resources Defense Council (NRDC), die damals Postdoktorandin an der University of Maryland war, ein Experiment, das die Verwendung von Microarrays und anderen molekularen Werkzeugen umfasste, um herauszufinden, wie genau Quecksilber sowohl unser Nerven- als auch unser Immunsystem beeinträchtigte.
Sie züchtete Zellen in Reagenzgläsern – einen Satz für Mausgehirnzellen, einen anderen für Mausleberzellen – und setzte sie verschiedenen Quecksilberdosen aus, um zu sehen, welche Gene in Gegenwart des toxischen Metalls an- und abgeschaltet wurden. In den Gehirn- und Leberzellen bemerkte sie eine ungewöhnliche Aktivität im Gen Interleukin-6, das sowohl auf Infektionen reagiert als auch die Entwicklung von Neuronen steuert.
„Wir dachten, wir hätten Quecksilber entschlüsselt“, sagt Ellen Silbergeld, Professorin für Umweltgesundheitswissenschaften an der Johns Hopkins University, die mit Sass an der Studie zusammenarbeitete. Genomische Werkzeuge können Auswirkungen anderer Chemikalien identifizieren, indem sie es Wissenschaftlern ermöglichen, „zu fischen“, wie Silbergeld es ausdrückt, nach Dingen, von denen sie nicht wussten, dass sie danach suchen sollten.
Die Ergebnisse von Sass, Silbergeld und anderen deuten darauf hin, dass Quecksilber eine Rolle bei der Entwicklung von Krankheiten spielen könnte, die eine Funktionsstörung des Immunsystems beinhalten. Zu diesen Krankheiten gehört vielleicht Autismus – man denke an Herberts Patienten mit ihrer unerklärlichen Ansammlung von Infektionen und Allergien –, aber auch die Vielzahl von Autoimmunerkrankungen, die wir nicht vollständig erklären können, von Morbus Basedow und rheumatoider Arthritis bis hin zu Multipler Sklerose und Lupus.
„Müssen wir unsere Fischereiberatungen neu bewerten?“, fragt Silbergeld. „Schützen unsere Vorschriften tatsächlich die empfindlichsten Menschen?“ Wir konzentrieren uns auf schwangere Frauen und Kinder, weil wir davon ausgegangen sind, dass die neurotoxischen Wirkungen von Quecksilber am schädlichsten für diejenigen sind, deren Gehirne sich noch entwickeln.
Die Ergebnisse von Sass und Silbergeld widersprechen dieser Annahme nicht, aber sie deuten darauf hin, dass es andere Erwachsene geben könnte, die weitaus anfälliger sind, als wir angenommen hatten – die einfach die subtileren Auswirkungen des Metalls auf ihr Immunsystem aufgrund einer Besonderheit in ihrer genetischen Ausstattung nicht vertragen können. Die Entwicklung von Fischereiberatungen für diese Menschen, deren Empfindlichkeiten in ihrer DNA kodiert sind, ist eine Herausforderung, die wir noch nie zuvor gemeistert haben.
Die Übersetzung neuer Erkenntnisse darüber, wie Chemikalien die Genaktivität beeinflussen, in etwas von breiterem öffentlichem Gesundheitswert erfordert, dass wir die winzigen genetischen Unterschiede zwischen uns genau verstehen, die eine Person oder Gruppe von Personen anfälliger für bestimmte Umwelteinflüsse machen als andere.
Eine Möglichkeit, dies zu tun, besteht darin, den Gen-Chip leicht zu modifizieren, um Forschern das Scannen von bis zu einer Million gängiger genetischer Varianten zu ermöglichen – sozusagen alternative Schreibweisen von Genen, die sich nur durch einen einzigen Buchstaben unterscheiden –, um nach kleinen Unterschieden zu suchen, die manche Menschen anfälliger für Erkrankungen durch eine toxische Exposition machen könnten.
Unsere Versuche, diejenigen zu identifizieren, die aufgrund von Umwelteinflüssen am anfälligsten für die Entwicklung einer bestimmten Krankheit sind, haben bereits wichtige Erkenntnisse geliefert. Patricia Buffler, emeritierte Dekanin der School of Public Health an der University of California, Berkeley, hat herausgefunden, dass Kinder mit einer bestimmten genetischen Variante anfällig für die Entwicklung von Leukämie in Gebieten mit hohem Verkehrsaufkommen sein können, wo sie wahrscheinlich Benzolverbindungen im Autoabgas ausgesetzt sind.
Andere Studien haben herausgefunden, dass eine bestimmte genetische Variation bei einigen Frauen, die chloriertes Leitungswasser trinken, zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit führt, dass sie untergewichtige Babys zur Welt bringen. Wieder andere haben festgestellt, dass eine spezifische Version eines Immungens, HLA-DP, Menschen anfällig für die toxischen Wirkungen des Metalls Beryllium macht, das bei der genetisch empfindlichen Bevölkerung eine chronische Lungenkrankheit verursacht.
Diese besondere Anfälligkeit wirft einige heikle Probleme am Arbeitsplatz auf. Die toxische Exposition gegenüber Beryllium tritt fast ausschließlich in industriellen Umgebungen auf, wo Schweißer und andere Maschinisten mit dem Metall in Kontakt kommen, während sie Ausrüstung für die Verteidigungsindustrie, Computer und andere Elektronik herstellen. Sollten Arbeitgeber ihre Mitarbeiter auf genetische Varianten testen, die sie einem Krankheitsrisiko aussetzen könnten? Könnten diese Informationen verwendet werden, um jemanden von einem Arbeitsplatz auszuschließen? Solche ethischen Überlegungen und ihre rechtlichen und politischen Auswirkungen werden sich mit zunehmendem Wissen nur noch vervielfachen.
Zunächst aber eine grundlegendere Frage: Verstehen wir überhaupt, was die heutigen chronischen Krankheiten sind? Es scheint sich abzuzeichnen, dass das, was wir Autismus nennen, tatsächlich viele Krankheiten sein könnten, die wir zusammengefasst haben, weil die Betroffenen sich ähnlich verhalten. Ärzte stützen ihre Diagnose auf Verhaltenssymptome, nicht auf die Ursache dieser Symptome. Einige Wissenschaftler bezeichnen den Zustand heute als „Autismus“, womit sie anerkennen, dass wir noch keinen einzigen, vereinheitlichenden biologischen Mechanismus gefunden haben, obwohl in einigen Studien eine Handvoll Gene identifiziert wurden, die eine erhöhte Anfälligkeit verleihen können.
Aber dann können Gene oder Umwelteinflüsse, die in einer Studie als wichtige kausale Faktoren erscheinen, in einer anderen überhaupt nicht auftreten. Dies lässt Wissenschaftler sich fragen, ob das Problem nicht darin besteht, dass die Krankheit in ihren biologischen Ursprüngen so vielfältig ist, dass nur eine wirklich massive Studie – die viele Tausende von Patienten umfasst – die statistische Aussagekraft hätte, die verschiedenen beteiligten Faktoren auseinanderzuhalten.
Die gleiche Schwierigkeit gilt wahrscheinlich für viele chronische Krankheiten, erklärt Linda Greer, Toxikologin und Leiterin des Gesundheitsprogramms bei NRDC. „Was wir zum Beispiel als Asthma bezeichnen, ist wahrscheinlich überhaupt keine einzige Erkrankung. Es sind wahrscheinlich viele verschiedene Krankheiten, die wir heute einfach Asthma nennen.“
Anscheinend widersprüchliche Erklärungen für die Epidemie könnten sich alle als wahr erweisen. Solange wir nicht in der Lage sind, herauszufiltern, was ein asthmatisches Kind vom nächsten unterscheidet – wie und warum sich ihre jeweiligen molekularen Zusammensetzungen unterscheiden –, werden Behandlungen oder Präventionsmaßnahmen, die für ein Kind wirken, für ein anderes weiterhin fehlschlagen.
Im Center for Disease Control and Prevention hat Muin Khoury, Direktor des National Office of Public Health Genomics, theoretische Modelle entwickelt, um herauszufinden, wie viele verschiedene Faktoren an den meisten chronischen Krankheiten beteiligt sein könnten. Seine Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombination aus 10 bis 20 Genen plus einer ähnlichen Anzahl von Umwelteinflüssen die meisten komplexen chronischen Krankheiten erklären könnte, die die Bevölkerung plagen.
Doch um zu analysieren, wie selbst ein Dutzend Gene mit einem Dutzend Umwelteinflüssen in großen Populationen interagieren, sind umfangreiche Studien erforderlich: immense Patientenzahlen und riesige Datenmengen – von präzisen Messungen der Genaktivität in Zellen bis hin zur genauen Dokumentation der „Subjekt“-Exposition gegenüber Umweltrisiken. Microarrays und andere molekulare Werkzeuge machen solche Studien nun möglich.
Im Jahr 2003 starteten die Columbia University und die norwegische Regierung gemeinsam die Autism Birth Cohort, eine der größten Autismus-Untersuchungen in der Geschichte. Die Studie wird 100.000 norwegische Mütter und Kinder – von vor der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren – verfolgen und klinische Daten, Blut, Urin und andere biologische Materialien sammeln. Sie wird auch RNA sammeln, um die Genaktivität zu analysieren.
Obwohl erste Ergebnisse im Jahr 2011 erwartet werden, wird es Jahrzehnte dauern, diese Studie abzuschließen, und RNA-Proben müssen sorgfältig archiviert werden, während die Ermittler auf zusätzliche Finanzierung warten. Obwohl die aktuelle Studie nicht per se auf Umweltgesundheit fokussiert ist, planen die Forscher, eine Vielzahl biologischer Expositionen – einschließlich Infektionen, Umweltgiften und Ernährungsdefiziten – bei jeder Mutter und jedem Kind zu messen.
Wenn die Kinder heranwachsen und einige von ihnen krank werden, werden die Wissenschaftler vollständige Aufzeichnungen haben, um nach wichtigen Gemeinsamkeiten und Unterschieden zu suchen. Welche Gene haben die kranken Kinder gemeinsam? Welche chemischen Expositionen waren am bedeutsamsten?
Die Antworten könnten nicht nur Hinweise auf die Ursachen von Autismus liefern, sondern auch auf viele andere Störungen, von Zerebralparese über Asthma bis hin zu Diabetes. Andere Archivierungsprojekte sind noch ehrgeiziger, wie das U.K. Biobank-Projekt, das begonnen hat, 500.000 Menschen einzuschreiben, um die weltweit größte Ressource zur Untersuchung der Rolle von Umwelt und Genetik bei Gesundheit und Krankheit zu schaffen.
So wichtig solche Studien für unser Verständnis menschlicher Krankheiten auch sein mögen, ein 50-Jähriger, der am U.K. Biobank-Projekt teilnimmt, wird die Ergebnisse wahrscheinlich nicht ernten. „Es wird lange dauern, bis die Daten einen Sinn ergeben“, sagt Paul Nurse, ein Nobelpreisträger für Medizin von 2001 und Präsident der Rockefeller University.
Laut Nurse ist es gut möglich, dass die meisten Forscher, die diese Studien heute beginnen, die Endergebnisse nicht sehen werden – die Daten werden von ihren Kindern analysiert. Seiner Einschätzung nach ist dies umso mehr ein Grund, „damit anzufangen“. Als Reaktion auf die Besorgnis, dass Umwelteinflüsse die Gesundheit von Kindern beeinträchtigen könnten, startete die Clinton-Administration im Jahr 2000 die National Children’s Study, das größte derartige Projekt in den Vereinigten Staaten, unter der Schirmherrschaft der National Institutes of Health.
Ziel war es, 100.000 Kinder einzuschreiben; eine genetische Biobank-Komponente wurde seither hinzugefügt. Die Forscher haben noch keine Teilnehmer rekrutiert, teilweise aufgrund finanzieller Unsicherheiten. Der Haushaltsentwurf der Bush-Regierung für 2007 strich die Mittel für die Studie vollständig, obwohl der Kongress die Finanzierung im Februar wiederherstellte.
Die Ironie ist, dass die Kürzung der Finanzierung solcher Projekte die teuerste Option von allen sein könnte. Selbst wenn wir erfolgreich kampagnendominierende politische Themen wie explodierende medizinische Kosten und die wachsende Zahl der Unversicherten angehen, könnte uns unser Versäumnis, die grundlegenden Mechanismen von Krankheiten – das Zusammenspiel zwischen unseren Genen und der Umwelt – zu berücksichtigen, immer noch in den Ruin treiben, gesellschaftlich, wenn nicht finanziell.
Solange wir den Abwärtstrend zu Krankheiten nicht viel früher unterbrechen können, basierend auf unserem wachsenden Wissen darüber, wie Gene und Umwelt interagieren, wird die Medizin die Praxis bleiben, „Menschen wieder zusammenzuflicken, nachdem sie vom Zug erfasst wurden“, sagt Wayne Matson, ein Kollege von Martha Herbert, der in der Edith Nourse Rogers Memorial Veterans Hospital in Bedford, Massachusetts, Huntington und andere neurodegenerative Krankheiten erforscht.
„Es wäre viel besser, wenn wir wüssten, wie man diese Person überhaupt von den Gleisen holt.“
