Prozac-Zulassung fehlerhaft

Allianz für Menschenrechtsschutz in der Forschung (AHRP)

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Ein Bericht im BMJ (British Medical Journal), der sich auf interne Eli Lilly Dokumente stützte, um Lillys Behauptungen über die Sicherheit von Prozac in Frage zu stellen, hat ein unangenehmes Wespennest aufgewühlt. [1] Die Dokumente zeigen unter anderem, dass eine Überprüfung klinischer Studien aus dem Jahr 1988 ergab, dass 38 % der Patienten, die Prozac einnahmen, im Vergleich zu 19 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine „Aktivierung“ erlebten, die von der FDA in der aktuellen Kennzeichnung mit gewalttätigem und suizidalem Verhalten in Verbindung gebracht wird. [2] [PZ-477].

Lilly schaltete eine ganzseitige Anzeige (einen „offenen Brief an Patienten und Ärzte“, unterzeichnet von Lilly-CEO Sidney Taurel) in 15 Zeitungen landesweit, in der es hieß: „Es war einfach falsch zu behaupten, dass Informationen über Prozac fehlten oder dass wichtige Forschungsdaten über die Vorteile und möglichen Nebenwirkungen des Medikaments Ärzten und Aufsichtsbehörden nicht zur Verfügung standen.“ [3] Das BMJ hat gerade eine Korrektur und eine Entschuldigung an Eli Lilly herausgegeben, weil es angedeutet hatte, dass Dokumente „fehlten“, und erklärte: „Alle dem BMJ zur Verfügung gestellten Dokumente waren entweder Eli Lilly Dokumente oder befanden sich im Besitz von Eli Lilly [und] waren tatsächlich während des Prozesses offengelegt worden.“ [4]

Die Associated Press berichtet, dass der BMJ-Redakteur Kamran Abbasi sagte, die Entschuldigung beschränke sich auf die Frage, ob die Dokumente im Gerichtsverfahren fehlten. „Ob Eli Lilly alle Informationen der FDA zu den entsprechenden Zeitpunkten zur Verfügung gestellt hat, ist eine Frage, die die FDA beantworten muss… wir warten auf ihre Antwort.“ Morry Smulevitz, ein Sprecher von Lilly, sagte, das Unternehmen erwarte ebenfalls die Feststellungen der FDA. [5]

Da die Authentizität der Dokumente unbestritten ist und die in den Dokumenten (mit dem Stempel „vertraulich“) enthaltenen Informationen über die gefährlichen Arzneimittelwirkungen von entscheidender Bedeutung für die öffentliche Gesundheit sind, werden wir uns auf ihren Inhalt konzentrieren, anstatt uns davon ablenken zu lassen, wer wem was gesagt hat. Die Dokumente zeigen, dass Lilly bereits 1984, Jahre vor der Zulassung des Medikaments durch die FDA, wusste oder hätte wissen müssen, dass Prozac häufig schwere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrief, einschließlich „Aktivierung“ und Suizidalität [6]:

„…die Häufigkeit der Nebenwirkungen war sehr hoch (teilweise mehr als 90%) und Nebenwirkungen führten nahezu in jeder Studie zu Studienabbrüchen. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen hing von der Dosis, dem Alter und der Behandlungsdauer ab… die klinische Bedeutung der Nebenwirkungen ist nicht nur die Häufigkeit ihres Auftretens, sondern auch ihre Schwere.“

Lillys Einreichung klinischer Studiendaten bei der deutschen Aufsichtsbehörde (BGA) aus einer gepoolten Gruppe von 1.427 Patienten, die Prozac testeten, zeigte, dass es 16 Suizidversuche gab, von denen zwei erfolgreich waren. Darüber hinaus „Betreffen in 15-20 % der Fälle Nebenwirkungen … das zentrale Nervensystem. Da die meisten von ihnen dem klinischen Bild der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, ist selbst aus theoretischen Gründen eher eine Intensivierung als eine Verbesserung der Symptome zu erwarten …“ [PZ 281, S. 1525] [6]

Ein Lilly-Memo vom Juni 1984 merkt an: „Ein kritisches Thema für die BGA ist die Sicherheit bei Langzeitbehandlungen.“ Zu den Bedenken der BGA gehörten: Prozac sei „ein stimulierendes/aktivierendes Medikament (Nebenwirkungsprofil, Suizide, Suizidversuche)“ und „die Zunahme der agitierten Wirkung tritt früher ein als die stimmungsaufhellende Wirkung, und daher besteht ein erhöhtes Suizidrisiko.“ [PZ 2469, S. 489] [6]

Angesichts der Risiken lehnte die deutsche Aufsichtsbehörde Prozac 1984 ab und erklärte: „Unter Berücksichtigung von Nutzen und Risiko halten wir dieses Präparat für die Behandlung von Depressionen völlig ungeeignet.“ [6] 1985 lehnte die BGA Prozac erneut ab und erklärte: „Die Anwendung der Präparate [Fluoxetin] erscheint bedenklich, da die Zunahme der agitierten Wirkung früher eintritt als die stimmungsaufhellende Wirkung und daher ein erhöhtes Suizidrisiko besteht.“ [PZ 1124][7]

Eines der BMJ-Dokumente war eine Überprüfung spontaner nationaler Berichte über unerwünschte Ereignisse (1982 bis 1991), einschließlich Tabellen und Diagrammen, die unerwünschte Ereignisse für Prozac (14.198) und vier ältere Vergleichs-Antidepressiva (Trazodon, Amitriptylin, Desipramin, Maprotilin (insgesamt 6.119 Berichte) verglichen. Spontanberichte bilden das Warnsystem der FDA zur Identifizierung von Nebenwirkungen bei vermarkteten Arzneimitteln. Die Anzahl der Berichte über Prozac und Suizidversuche sowie feindseliges oder verletzendes Verhalten ist im Vergleich zu den älteren trizyklischen Antidepressiva astronomisch hoch, selbst wenn man die Anzahl der Verschreibungen für jedes Medikament berücksichtigt. Unter den Prozac-Anwendern wurden 519 Suizidversuche gemeldet; 468 Fälle von Überdosierung; 234 Berichte über Feindseligkeit; 115 Berichte über vorsätzliche Verletzungen; und 321 Berichte über medikamentenbedingte psychotische Depressionen. Im Vergleich zu Trazodon (zu dieser Zeit das am zweithäufigsten verschriebene Antidepressivum) betrug die Rate der Suizidversuche unter den Berichten über unerwünschte Ereignisse 3,7 % für Prozac und 0,2 % für Trazodon (4 Berichte). [8]

Obwohl Lilly das Risiko von Suizidhandlungen, Aggression und Selbstverstümmelung vehement bestritt, kaufte Lilly im Jahr 2000 ein Patent für eine verbesserte Version von Prozac®-Fluoxetin, was den Boston Globe zu Untersuchungen veranlasste. Die Globe-Berichte zeigten, dass die dem US-Patentamt für R-Fluoxetin vorgelegten Dokumente Lillys öffentliche Position widersprachen und angaben, dass R-Fluoxetin keine der bestehenden gefährlichen Nebenwirkungen hervorrufen werde, darunter „Akathisie, Suizidgedanken und Selbstverstümmelung“, die das Patent als „eine seiner signifikanteren Nebenwirkungen“ bezeichnet. Lilly zahlte dem Patentinhaber von R-Fluoxetin 20 Millionen Dollar, entwickelte das verbesserte Prozac jedoch nie. [9]

Der Globe veröffentlichte Auszüge aus mehreren Lilly-Dokumenten, die als „vertraulich“ gestempelt waren – einschließlich Dokumenten, die vom BMJ erhalten wurden. [9]. Zum Beispiel beschwert sich eine E-Mail vom 13. November 1990 von Claude Bouchy (einem Lilly-Mitarbeiter in Deutschland) an drei Führungskräfte in der US-Zentrale des Unternehmens, darunter Lillys Präsident Sidney Taurel, über fragwürdige Anweisungen, die er zur Kodierung unerwünschter Ereignisse erhalten hatte: [10]

„die Anweisungen, die unsere Sicherheitsbeauftragten von der Konzernzentrale (Drug Epidemiology Unit) erhalten, dass wir die Identifizierung von Ereignissen, wie sie von den Ärzten gemeldet werden, ändern sollen … Unsere Sicherheitsbeauftragten werden gebeten, den Ereignisbegriff „Suizidversuch“ [wie vom Arzt gemeldet] in „Überdosierung“ zu ändern. … es wird verlangt, dass wir … ‚suizidale Gedanken‘ in ‚Depression‘ ändern.“

[PZ 4003] Bouchy versuchte, seine US-Kollegen in der Lilly-Zentrale anzusprechen:

„Ich glaube nicht, dass ich der BGA, einem Richter, einem Reporter oder sogar meiner Familie erklären könnte, warum wir dies tun sollten, insbesondere bei dem heiklen Thema Suizid und Suizidgedanken.“ [PZ 4003]

Am 14. November 1990 versuchte Bouchy erneut, seine Kollegen in der Lilly-Zentrale anzusprechen:

„Ich frage mich persönlich, ob wir wirklich der Glaubwürdigkeit eines ausgezeichneten ADE-Systems helfen, indem wir Überdosierung nennen, was ein Arzt als Suizidversuch meldet, und Depression nennen, was ein Arzt als Suizidgedanken meldet … es könnte von Leuten, die wenig Sympathie für das Unternehmen haben, oder von Aufsichtsbehörden argumentiert werden, dass dies keine verantwortungsvolle Art ist, mit einem Thema umzugehen, das in der wissenschaftlichen und allgemeinen Presse so viel Aufmerksamkeit erhält.“ [Hervorhebung hinzugefügt PZ 1573]

Die Dokumente untergraben die 16 Jahre andauernde Verneinung des Unternehmens: „Es gibt absolut keine medizinisch fundierten Beweise für einen Zusammenhang zwischen irgendeinem Antidepressivum, einschließlich Prozac, und der Auslösung von Suizidgedanken oder Gewalt.“ [11].

Diejenigen, die die Dokumente gesehen haben, einschließlich des Kongressabgeordneten Maurice Hinchey, sagen, die Dokumente „zeigen deutlich einen Zusammenhang zwischen Prozac und Gewalttaten, die von Menschen, die das Medikament einnehmen, gegen sich selbst und andere begangen werden. Die Dokumente … zeigen, dass das Unternehmen seine Mitarbeiter angewiesen hat, diese Informationen zu verbergen. Wir sehen hier Beweise dafür, dass es eine bewusste Handlung seitens des Unternehmens war.“ [12]

Lilly hat die Dokumente möglicherweise Anwälten von Klägern, Sachverständigen und der FDA irgendwann, in irgendeiner Form zur Verfügung gestellt. Dennoch bleibt die Tatsache bestehen, dass die meisten Patienten, Psychiater, Kinderärzte und Hausärzte nicht wissen, dass Prozac ernsthafte Risiken von Gewalt und suizidalem Verhalten birgt. Und selbst der FDA-Gutachter sagt, er habe diese Informationen nicht gekannt. Tatsächlich ist es schwer zu glauben, dass verantwortungsbewusste Ärzte ein Medikament weitläufig verschreiben würden, von dem sie wüssten, dass es bei bis zu 1 von 5 Patienten Unruhe, Feindseligkeit, Angst und gewalttätiges/suizidales Verhalten hervorrufen könnte! [2] Ärzte spielen im Allgemeinen kein Russisch Roulette mit dem Leben ihrer Patienten.

Dr. Richard Kapit, der FDA-Klinikgutachter, der Fluoxetin basierend auf den von Lilly bei der FDA eingereichten Daten genehmigte, sagte, ihm seien die Daten in diesen Dokumenten nicht zur Verfügung gestellt worden. [1] Und Dr. David Graham, derzeit stellvertretender Direktor im Office of Drug Safety der FDA, stellte fest, dass Lilly 76 von 97 Fällen gemeldeter Suizidalität aus seinen nach der Markteinführung gesammelten Überwachungsdaten, die bei der FDA eingereicht wurden, ausgeschlossen hatte. Dr. Graham kam in einem Memo vom 11. September 1990 zu dem Schluss: „Aufgrund der offensichtlich großflächigen Untererfassung kann [Lillys] Analyse nicht als Beweis dafür angesehen werden, dass Fluoxetin und gewalttätiges Verhalten nicht miteinander in Verbindung stehen.“ [1]

Dr. Martin Teicher, ein renommierter Harvard-Forscher und Kliniker, der 1990 die erste entscheidende wissenschaftliche Arbeit verfasste, die gewalttätige/suizidale Handlungen mit Prozac in Verbindung brachte, erklärte gegenüber USA Today, dass „Leben bedroht und Amerikaner wie ‚Meerschweinchen‘ behandelt wurden, weil Beamte von Eli Lilly & Co. vor 15 Jahren logen, als sie abstritten, dass es irgendwelche Beweise dafür gäbe, dass das Antidepressivum Prozac suizidales Verhalten verursachen könnte.“ [12]

Ungeachtet Lillys jüngster Behauptung über die „Transparenz“ des Unternehmens versäumt es der „offene Brief an Ärzte und Patienten“ erneut, der Öffentlichkeit wichtige Sicherheitsinformationen offenzulegen. Trotz einer FDA-Anforderung (seit März 2004) für alle Antidepressiva, einschließlich Prozac, Ärzte und die Öffentlichkeit vor den Risiken von Aktivierung und erhöhtem Suizidverhalten zu warnen, macht Lilly diese Offenlegung in diesem öffentlichen Dokument nirgends. Stattdessen erklärt Lilly, dass Depressionen Suizid verursachen können, aber Lilly vermeidet es zu erwähnen, dass Prozac Aktivierung, Feindseligkeit und Suizid verursachen kann.

Darüber hinaus stellt der „offene“ Brief die Beweise in Lillys eigenen Dokumenten falsch dar, indem er behauptet: „Es kann gefährlich sein, die Einnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten ohne ärztliche Anweisung abzubrechen – und Prozac ist da keine Ausnahme.“ [3] Keine Ausnahme? Ein Medikament, das das Suizidrisiko erhöht und dessen Etikett die FDA mit einer Warnung in einem schwarzen Kasten versehen verlangt, ist nicht wie die meisten Medikamente. Lillys „Versprechen, die Ergebnisse aller klinischen Studien von Lilly zu veröffentlichen … und diese Informationen online verfügbar zu machen“, wird durch seine Handlungen widerlegt. Lilly versäumt es, die umstrittenen Dokumente zu veröffentlichen, und behauptet fälschlicherweise: „Aufgrund von Gerichtsbeschlüssen, die die Vertraulichkeit einiger der in den 52 Seiten enthaltenen Dokumente vorschreiben, ist Lilly nicht in der Lage, die 52 Seiten der Dokumente freizugeben.“ [3]

Sowohl in der Vergangenheit als auch heute hat Lilly aggressiv versucht, Forscher und Journalisten zu diskreditieren, die Daten veröffentlichten, die Prozac mit Suizid in Verbindung bringen, obwohl die eigenen Dokumente das Risiko bestätigten. Eines der frühen Ziele von Lilly war Dr. Martin Teicher, dessen veröffentlichte Ergebnisse ein Suizidrisiko von 3,5 % für Patienten, die Prozac einnahmen, aufzeigten. [14] Weitere waren Dr. Peter Breggin (Talking Back to Prozac, 1995), Dr. Joseph Glenmullen (Prozac Backlash, 2000) und Dr. David Healy (Let Them Eat Prozac, 2003). Jeder wurde grausam angegriffen, weil er die verborgenen Gefahren von SSRI-Antidepressiva in die Öffentlichkeit brachte. Diese Psychiater haben die Lilly-Dokumente in ihrer besonderen Eigenschaft als Sachverständige untersucht, und sie bestreiten Lillys Behauptungen und argumentieren, dass die Dokumente nach bestem Wissen und Gewissen versiegelt und der Öffentlichkeit nicht zugänglich waren. Ihre separaten schriftlichen Überprüfungen der Dokumente werden auf der AHRP-Website veröffentlicht unter: http://www.ahrp.org/risks/SSRIbreggin0105.php

Die Vermarktung von Prozac ist ein Mikrokosmos des Modus Operandi der Pharmaindustrie, Medikamente mit zweifelhaftem Nutzen, aber gefährlichen Nebenwirkungen an Millionen ahnungsloser Menschen zu vermarkten. Die Vermarktung solcher Medikamente stützt sich hauptsächlich auf Werbekampagnen und das Gütesiegel von bezahlten medizinischen Meinungsbildnern. Weder die Gefahren des Medikaments noch die Beratungshonorare der Experten werden der Öffentlichkeit offengelegt. Vioxx und die anderen COX-2-Medikamente wurden wie die SSRIs an Millionen von Menschen vermarktet, die sie nicht brauchten, aber durch ihre verborgenen gefährlichen Wirkungen geschädigt wurden. [15] Der Generalstaatsanwalt des Staates New York, Eliot Spitzer, nannte das Verbergen von Daten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen vor Ärzten Betrug. Die Frage, wer was wann getan hat und wie sich dies auf die öffentliche Sicherheit ausgewirkt hat, ist Stoff für die Aufsicht des Kongresses und Untersuchungen durch staatliche und US-Staatsanwälte.

Lillys Dokumente werfen Zweifel an der Legitimität der aktuellen psychiatrischen Praxisleitlinien auf, die auf der Grundlage unvollständiger, voreingenommener Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit weit verbreiteter Antidepressiva, einschließlich Prozac, formuliert wurden. Im Mittelpunkt der Debatte sollte die Frage stehen, ob Ärzte und Patienten angemessen über die mit Prozac verbundenen Risiken informiert wurden, Risiken, von denen Lillys Dokumente zeigen, dass das Unternehmen sie seit über 16 Jahren kannte. Der Kongress muss die Auswirkungen berücksichtigen, die es hat, die Öffentlichkeit nicht über potenziell schädliche Wirkungen häufig verschriebener Medikamente zu informieren.

Fragen an Lilly:

1. Hat Eli Lilly jemals anerkannt – und erkennt das Unternehmen heute an –, dass Antidepressiva, einschließlich Prozac (Fluoxetin) und Cymbalta (Duloxetin), suizidales Verhalten verursachen?
2. Wurden die Informationen über dieses klinisch signifikante Risiko den Ärzten in den Verschreibungsrichtlinien mitgeteilt? Wenn ja, legen Sie dokumentierte Beweise vor.
3. Gibt es Beweise dafür, dass Lilly versucht hat, die Suizid-/Gewaltrisiken der Öffentlichkeit bekannt zu machen?
4. Wann können wir erwarten, dass der „Black Box“-Hinweis auf den Etiketten von Lilly-Produkten mit Fluoxetin und Duloxetin erscheint? (Dies ist eine FDA-Anforderung)

Fragen an die FDA:

1. Wenn, wie Lilly behauptet, das Unternehmen der FDA alle „wichtigen Forschungsdaten zu den Vorteilen und möglichen Nebenwirkungen des Medikaments“ zur Verfügung gestellt hat, warum wurden dann über all die Jahre hinweg keine Informationen über klinisch signifikante schädliche Nebenwirkungen, einschließlich der Risiken von Suizid und Gewalt, im Prozac-Beipackzettel offengelegt?
2. Wenn, wie Lilly behauptet, die FDA wusste, dass Prozac bei 38 % der erwachsenen Patienten in klinischen Studien eine mit Suizidversuchen verbundene Aktivierung auslöste, was war dann die Begründung für die Zulassung des Medikaments zur Anwendung bei depressiven Kindern?

Kontakt: Vera Hassner Sharav

212-595-8974 veracare@ahrp.org

Referenzen

1. Lenzer, J. FDA to Review “Missing” Drug Company Documents, BMJ (British Medical Journal), 1. Januar 2005.
2. Siehe: Lilly Memo. Activation and Sedation in Fluoxetine Clinical Trials, 1988 [PZ 477]
3. Lilly – Ein offener Brief…
4. BMJ. Eli Lilly: Korrektur und Entschuldigung
5. Associated Press. U.K. Medical Journal Retracts Report on Missing Prozac Data, WSJ, 27. Januar 2005 11:20
6. Lilly Memo, Keitz; Bad Homburg an die Konzernzentrale, 25. Mai 1984, mit Kommentar zur klinischen Dokumentation von Fluoxetin der BGA (Deutschland), die Prozac für den Markt ablehnt. [BZ 281]
7. Lilly Memo, Hans Weber, 27. Februar 1985 mit BGA-Ablehnung [PZ 1124 S. 336]
8. Spontane inländische Berichte Januar 1982 – Juli 1991. [PZ-1548, Siehe S. 5-14] online: (PDF-Version)
9. Garnett, L. Prozac Revisited: As Drug Gets Remade, Concerns About Suicides Surface, Boston Globe, 7. Mai 2000, S. A-1
10. Lilly Memo, Claude Bouchy an Lilly-Führungskräfte in der Zentrale, einschließlich Sidney Taurel. 13. und 14. November 1990. [Pz -4003] [PZ-1573]
11. Die Aussage wurde unter Eid von Dr. Gary Tollefson, einem Lilly-Wissenschaftler, gemacht. Siehe: Zuckoff, M. Prozac data was kept from trial, Boston Globe, 8. Juni 2000. S. A-1.
12. Belson K. „Lilly Shares Fall on Report About Prozac Documents NY Times, 1. Januar 2005, C- S.; CNN-Bericht