Hauptursache und Prävention von Krebs

Vortrag gehalten am 30. Juni 1966 in Lindau am Bodensee, Deutschland, vor Nobelpreisträgern von Dr. Otto Warburg

Es gibt primäre und sekundäre Krankheitsursachen. Zum Beispiel ist die Hauptursache der Pest der Pesterreger, aber sekundäre Ursachen der Pest sind Schmutz, Ratten und die Flöhe, die den Pesterreger von Ratten auf den Menschen übertragen. Mit der Hauptursache einer Krankheit meine ich eine, die in jedem Fall der Krankheit gefunden wird.

Krebs, vor allem anderen Krankheiten, hat unzählige sekundäre Ursachen. Fast alles kann Krebs verursachen. Aber selbst für Krebs gibt es nur eine Hauptursache. Die Hauptursache von Krebs ist die Ersetzung der Sauerstoffatmung (Zuckeroxidation) in normalen Körperzellen durch Zuckerfermentation.

Alle normalen Körperzellen decken ihren Energiebedarf durch Sauerstoffatmung, während Krebszellen ihren Energiebedarf zu einem großen Teil durch Fermentation decken. Alle normalen Körperzellen sind somit obligate Aerobier, während alle Krebszellen partielle Anaerobier sind. Aus der Sicht der Physik und Chemie des Lebens ist dieser Unterschied zwischen normalen und Krebszellen so groß, dass man sich kaum einen größeren Unterschied vorstellen kann. Sauerstoffgas, der Energielieferant bei Pflanzen und Tieren, wird in den Krebszellen entthront und durch die energieliefernde Reaktion der niedrigsten Lebensformen, nämlich die Zuckerfermentation, ersetzt.

In jedem Fall fällt während der Krebsentwicklung die Sauerstoffatmung immer ab, Fermentation tritt auf, und die hochdifferenzierten Zellen werden in fermentierende Anaerobier umgewandelt, die all ihre Körperfunktionen verloren haben und nur noch die nun nutzlose Eigenschaft des Wachstums und der Replikation behalten. Wenn die Atmung verschwindet, verschwindet das Leben nicht, aber der Sinn des Lebens verschwindet, und was bleibt, sind wachsende Maschinen, die den Körper, in dem sie wachsen, zerstören.

Alle Karzinogene beeinträchtigen die Atmung direkt oder indirekt, indem sie die Kapillarzirkulation stören, eine Aussage, die durch die Tatsache bewiesen wird, dass keine Krebszelle existiert, die keine beeinträchtigte Atmung aufweist. Natürlich kann die Atmung nicht repariert werden, wenn sie gleichzeitig durch ein Karzinogen beeinträchtigt wird.

Um Krebs vorzubeugen, wird daher erstens vorgeschlagen, die Geschwindigkeit des Blutstroms so hoch zu halten, dass das venöse Blut noch ausreichend Sauerstoff enthält; zweitens, die Hämoglobinkonzentration im Blut hoch zu halten; drittens, der Nahrung, selbst gesunder Menschen, stets die aktiven Gruppen der Atmungsfermente zuzusetzen [siehe Anmerkungen nach diesem Artikel]; und die Dosen dieser Gruppen zu erhöhen, wenn bereits ein präkanzeröser Zustand eingetreten ist. Wenn gleichzeitig exogene Karzinogene streng ausgeschlossen werden, kann heute viel vom endogenen Krebs verhindert werden.

Diese Vorschläge sind keineswegs utopisch. Im Gegenteil, sie können von jedem, überall und jederzeit verwirklicht werden. Anders als die Vorbeugung vieler anderer Krankheiten erfordert die Vorbeugung von Krebs keine staatliche Hilfe und nicht viel Geld.

Viele Experten sind sich einig, dass man etwa 80% aller Krebserkrankungen beim Menschen verhindern könnte, wenn man die bekannten Karzinogene von den normalen Körperzellen fernhalten könnte. Aber wie kann man die restlichen 20%, die sogenannten spontanen Krebserkrankungen, verhindern? Es ist unbestreitbar, dass alle Krebserkrankungen verhindert werden könnten, wenn die Atmung der Körperzellen intakt bliebe.

Niemand kann heute sagen, dass man die Hauptursache von Krebs nicht kenne. Im Gegenteil, es gibt keine Krankheit, deren Hauptursache besser bekannt ist, so dass Unwissenheit heute keine Entschuldigung mehr ist, präventive Maßnahmen zu vermeiden. Dass die Krebsprävention kommen wird, steht außer Zweifel. Aber wie lange die Prävention vermieden wird, hängt davon ab, wie lange es den Propheten des Agnostizismus gelingen wird, die Anwendung wissenschaftlicher Erkenntnisse im Krebsbereich zu verhindern. In der Zwischenzeit müssen Millionen von Männern und Frauen unnötigerweise an Krebs sterben.

Die Hauptursache und Prävention von Krebs mit zwei Vorworten zur Prävention

Überarbeiteter Vortrag auf der Tagung der Nobelpreisträger am 30. Juni 1966 in Lindau, Bodensee, Deutschland

von Otto Warburg
Direktor, Max-Planck-Institut für Zellphysiologie, Berlin-Dahlem

Englische Ausgabe von Dean Burk
National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA

Die zweite überarbeitete Auflage
Veröffentlicht von Konrad Triltsch, Würzburg, Deutschland, 1969

Vorwort zur zweiten überarbeiteten deutschen Ausgabe des Lindauer Vortrags
(Der Weg zur Krebsprävention)

Seit dem Lindauer Vortrag vom Juni 1966 haben viele Ärzte – nicht ohne Erfolg – die praktischen Konsequenzen der Anaerobiose von Krebszellen untersucht. Je mehr sich an diesen Untersuchungen beteiligen, desto schneller werden wir wissen, was erreicht werden kann. Ein einzigartiger Aspekt dieser Untersuchungen ist, dass sie an menschlichen Patienten in größtem Umfang und ohne Risiko durchgeführt werden können; während Experimente an Tieren viele Male irreführend waren. Die Heilung von menschlichem Krebs wird das Ergebnis der Biochemie des Krebses und der Biochemie des Menschen sein.

Eine Liste ausgewählter aktiver Gruppen von Atmungsfermenten wird bald veröffentlicht, der wir kürzlich Cytohämin und d-Aminolävulinsäure, die Vorstufe von sauerstoffübertragenden Häminen, hinzugefügt haben. In der Zwischenzeit können kommerzielle Vitaminpräparate verwendet werden, die neben anderen Substanzen viele aktive Gruppen der Atmungsfermente enthalten. Die meisten davon können der Nahrung zugesetzt werden. Cytohämin und Vitamin B 12 können subkutan verabreicht werden. (Ein Synonym für „aktive Gruppe“ ist „prosthetische“ Gruppe eines Enzyms.)

Es gibt heute keine Alternative zur Krebsprävention, wie sie in Lindau vorgeschlagen wurde.Es ist der Weg, der die Hauptursache von Krebs am direktesten angeht und der experimentell am weitesten entwickelt ist. Tatsächlich haben Millionen von Experimenten am Menschen durch die Wirksamkeit einiger Vitamine gezeigt, dass die Zellatmung beeinträchtigt ist, wenn die aktiven Gruppen der Atmungsfermente aus der Nahrung entfernt werden; und dass die Zellatmung sofort repariert wird, wenn diese Gruppen der Nahrung wieder zugesetzt werden.Kein Weg ist vorstellbar, der wissenschaftlich besser fundiert ist, um eine Krankheit zu verhindern und zu heilen, deren Hauptursache eine beeinträchtigte Atmung ist. Weder genetische Codes der Anaerobiose noch Krebsviren sind heute Alternativen, weil solche Codes und solche Viren beim Menschen bisher nicht entdeckt wurden; aber Anaerobiose wurde entdeckt. 8

Was kann mit den aktiven Gruppen erreicht werden, wenn sich bereits Tumore entwickelt haben? Die Antwort ist zweifelhaft, da Tumore im Körper fast anaerob leben, das heißt unter Bedingungen, unter denen die aktiven Gruppen nicht wirken können.

Andererseits, da junge Metastasen im Körper fast aerob leben, sollte eine Hemmung durch die aktiven Gruppen möglich sein. Daher schlagen wir vor, zuerst alle kompakten Tumoren zu entfernen, die die anaeroben Herde der Metastasen sind. Dann sollten die aktiven Gruppen über viele Jahre, ja sogar für immer, in größtmöglicher Menge der Nahrung zugesetzt werden. Dies ist eine vielversprechende Aufgabe. Wenn es gelingt, wird Krebs eine harmlose Krankheit sein.

Darüber hinaus entdeckten wir kürzlich a) in Experimenten mit wachsenden Krebszellen in vitro, dass sehr niedrige Konzentrationen einiger ausgewählter aktiver Gruppen die Fermentation und das Wachstum von Krebszellen innerhalb weniger Tage vollständig hemmen. Aus diesen Experimenten kann geschlossen werden, dass dedifferenzierte Zellen sterben, wenn man versucht, ihren Metabolismus zu normalisieren. Es ist ein unerwartetes Ergebnis, das die Aufgabe ermutigt, das Wachstum von Metastasen mit aktiven Enzymgruppen zu hemmen.

a) In Druck in Hoppe-Seylers Zeitschrift für Physiologische Chemie 1967. 10 g Riboflavin pro ccm oder 10 g d-Aminolävulinsäure hemmen in vitro Wachstum und Fermentation vollständig, aber die Atmung weniger. Wie erwartet, wird Asziteskrebs in vivo nicht geheilt.

Wie betont,ist es die erste Voraussetzung der vorgeschlagenen Behandlung, dass alle wachsenden Körperzellen mit Sauerstoff gesättigt sind. Eine zweite Voraussetzung ist, dass exogene Karzinogene, zumindest während der Behandlung, ferngehalten werden.Alle Karzinogene beeinträchtigen die Atmung direkt oder indirekt durch Störung der Kapillarzirkulation, eine Aussage, die durch die Tatsache bewiesen wird, dass keine Krebszelle existiert, deren Atmung nicht beeinträchtigt ist. Natürlich kann die Atmung nicht repariert werden, wenn sie gleichzeitig durch Karzinogene beeinträchtigt wird.

Nach dem Lindauer Vortrag wurde gefragt, warum die Reparatur der Atmung durch die aktiven Gruppen der Enzyme erst 1966 vorgeschlagen wurde, obwohl die Fermentation der Krebszelle bereits 1923 entdeckt wurde. Warum wurde so viel Zeit verloren?

Wer diese Fragen stellte, ignorierte, dass 1923 der chemische Mechanismus der Enzymwirkung noch ein Geheimnis der lebenden Natur allein war. 1 Die erste aktive Gruppe eines Enzyms, „Eisen, der Sauerstoff-übertragende Teil des Atmungsfermentes“, wurde 1942 entdeckt. Es folgten in zwei Jahrzehnten die Entdeckungen der O2-übertragenden Metallproteine, der Flavoproteine und der Pyridinproteine, eine Periode, die 1947 bis 1949 mit den „Schwermetallen als prosthetische Gruppen von Enzymen“ 3 und den „Wasserstoff-übertragenden Enzymen“ 4 abgeschlossen wurde.

Darüber hinaus wurden in den ersten Jahrzehnten nach 1923 Glykolyse und Anaerobiose ständig verwechselt, so dass niemand wusste, was spezifisch für Tumore war. Die drei berühmten und entscheidenden Entdeckungen von DEAN BURK und Kollegen 5 des National Cancer Institute in Bethesda stammen aus den Jahren 1941, 1956 und 1964: erstens, dass der Stoffwechsel der sich regenerierenden Leber, die schneller wächst als die meisten Tumore, kein Krebsstoffwechsel, sondern ein perfekter aerober embryonaler Stoffwechsel ist; zweitens, dass Krebszellen, die in vitro aus einer einzigen normalen Zelle entstanden waren, in vivo umso maligner waren, je höher die Fermentationsrate war; drittens, dass in vivo wachsende Hepatome, die in vivo durch verschiedene Karzinogene erzeugt wurden, in vivo umso maligner waren, je höher die Fermentationsrate war. Ferner wurde die sehr unerwartete und grundlegende Tatsache, dass die Gewebekultur karzinogen ist und dass ein zu niedriger Sauerstoffdruck die intrinsische Ursache ist, in den Jahren 1927 bis 1966 entdeckt 6-8. Die Anaerobiose von Krebszellen war erst seit 1960 eine etablierte Tatsache, als Methoden entwickelt wurden 7, um den Sauerstoffdruck innerhalb von Tumoren im lebenden Körper zu messen.

Diese gekürzte Geschichte zeigt, dass selbst das größte Genie im Jahr 1923 nicht das hätte vorschlagen können, was 1966 in Lindau vorgeschlagen wurde. So unbekannt wie die Hauptursache von Krebs im Jahr 1923 war, war auch die Möglichkeit, ihn zu verhindern.

Leben ohne Sauerstoff in einer lebenden Welt, die durch Sauerstoff 9 geschaffen wurde, war so unerwartet, dass es zu viel verlangt gewesen wäre, dass die Anaerobiose von Krebszellen von allen Wissenschaftlern sofort akzeptiert würde. Aber der größte Teil des Widerstands verschwand, als in Lindau erklärt wurde, dass auf der Grundlage der Anaerobiose nun eine reale Chance besteht, diese schreckliche Krankheit loszuwerden, wenn der Mensch bereit ist, sich Experimenten und Fakten zu unterwerfen. Es stimmt, dass mehr als 40 Jahre nötig waren, um zu lernen, wie man es macht. Aber 40 Jahre sind eine kurze Zeit in der Geschichte der Wissenschaft.10

Wiesenhof bei Idar-Oberstein, August 1967 OTTO WARBURG

Zwei Jahre nach dem Lindauer Vortrag schlug LINUS PAULING (Science Vol. 160, Seite 265, 1968) vor, psychische Krankheiten durch Zugabe der aktiven Gruppen von Atmungsenzymen zur Nahrung zu kontrollieren. Hier fehlte jedoch die experimentelle Grundlage. Es ist bisher keine psychische Krankheit bekannt, deren Hauptursache eine Beeinträchtigung der Atmung von Gehirnzellen ist.

Vorwort zur ersten Auflage (Prävention von endogenem Krebs)

Die meisten Experten sind sich einig, dass fast 80% der Krebserkrankungen verhindert werden könnten, wenn jeglicher Kontakt mit den bekannten exogenen Karzinogenen vermieden werden könnte. Aber wie können die restlichen 20%, die endogenen oder sogenannten spontanen Krebserkrankungen, verhindert werden? Da keine Krebszelle existiert, deren Atmung intakt ist 1, kann nicht bestritten werden, dass Krebs verhindert werden könnte, wenn die Atmung der Körperzellen intakt bliebe.

Heute kennen wir zwei Methoden, die Zellatmung zu beeinflussen. 1 Die erste ist, den Sauerstoffdruck in wachsenden Zellen zu senken. Wenn er so stark gesenkt wird, dass die sauerstoffübertragenden Enzyme nicht mehr mit Sauerstoff gesättigt sind, kann die Atmung irreversibel abnehmen und normale Zellen können sich in fakultative Anaerobier umwandeln.

Die zweite Methode, die Zellatmung in vivo zu beeinflussen, besteht darin, die aktiven Gruppen der Atmungsfermente der Nahrung des Menschen zuzusetzen. Das Fehlen dieser Gruppen beeinträchtigt die Zellatmung, und das Überangebot dieser Gruppen repariert eine beeinträchtigte Zellatmung – eine Aussage, die durch die Tatsache bewiesen wird, dass diese Gruppen notwendige Vitamine für den Menschen sind. 2

Um Krebs vorzubeugen, wird daher erstens vorgeschlagen, die Geschwindigkeit des Blutstroms so hoch zu halten, dass das venöse Blut noch ausreichend Sauerstoff enthält; zweitens, die Hämoglobinkonzentration im Blut hoch zu halten; drittens, der Nahrung, selbst gesunder Menschen, stets die aktiven Gruppen der Atmungsfermente zuzusetzen; und die Dosen dieser Gruppen zu erhöhen, wenn bereits ein präkanzeröser Zustand 3 eingetreten ist. Wenn gleichzeitig exogene Karzinogene streng ausgeschlossen werden, können die meisten Krebserkrankungen heute verhindert werden.

Diese Vorschläge sind keineswegs utopisch. Im Gegenteil, sie können von jedem, überall und jederzeit verwirklicht werden. Anders als die Prävention vieler anderer Krankheiten erfordert die Prävention von Krebs keine staatliche Hilfe und kein zusätzliches Geld.

Wiesenhof, August 1966 OTTO WARBURG

Die Hauptursache und Prävention von Krebs (Überarbeiteter Lindauer Vortrag)

Von OTTO WARBURG, Direktor, Max-Planck-Institut für Zellphysiologie, Berlin-Dahlem, Deutschland
Englische Ausgabe von DEAN BURK, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland

(Anmerkung von DEAN BURK: Angepasst aus einem Vortrag, den O. Warburg ursprünglich 1966 auf der Jahrestagung der Nobelpreisträger in Lindau, Deutschland, hielt. O. Warburg gewann 1931 den Nobelpreis für Medizin für seine Entdeckung des sauerstoffübertragenden Enzyms der Zellatmung und wurde 1944 mit einem zweiten Nobelpreis für seine Entdeckung der aktiven Gruppen der wasserstoffübertragenden Enzyme ausgezeichnet. Viele Universitäten, wie Harvard, Oxford, Heidelberg, haben ihm Ehrendoktorwürden verliehen. Er ist ausländisches Mitglied der Royal Society of London, Ritter des von Friedrich dem Großen gestifteten Verdienstordens und wurde mit dem Großen Kreuz mit Stern und Schulterband der Bundesrepublik ausgezeichnet. Seine Hauptinteressen sind Chemie und Physik des Lebens. In beiden Bereichen war kein Wissenschaftler erfolgreicher.)

Es gibt primäre und sekundäre Krankheitsursachen. Zum Beispiel ist die primäre Ursache der Pest der Pesterreger, aber sekundäre Ursachen der Pest sind Schmutz, Ratten und die Flöhe, die den Pesterreger von Ratten auf den Menschen übertragen. Unter einer primären Krankheitsursache verstehe ich eine, die in jedem Fall der Krankheit gefunden wird.

Krebs hat, über alle anderen Krankheiten hinweg, unzählige sekundäre Ursachen. Doch selbst für Krebs gibt es nur eine primäre Ursache. In wenigen Worten zusammengefasst, ist die Hauptursache von Krebs die Ersetzung der Sauerstoffatmung in normalen Körperzellen durch eine Zuckerfermentation.Alle normalen Körperzellen decken ihren Energiebedarf durch Sauerstoffatmung, während Krebszellen ihren Energiebedarf größtenteils durch Fermentation decken. Alle normalen Körperzellen sind somit obligate Aerobier, während alle Krebszellen partielle Anaerobier sind. Aus der Sicht der Physik und Chemie des Lebens ist dieser Unterschied zwischen normalen und Krebszellen so groß, dass man sich kaum einen größeren Unterschied vorstellen kann. Sauerstoffgas, der Energielieferant in Pflanzen und Tieren, wird in den Krebszellen entthront und durch eine energieliefernde Reaktion der niedrigsten Lebensformen, nämlich eine Glukosefermentation, ersetzt.

Der Schlüssel zum Krebsproblem ist demnach die Energetik des Lebens, die seit der Gründung des Dahlemer Instituts durch die Rockefeller Foundation um 1930 das Arbeitsfeld des Instituts war. In Dahlem wurden die sauerstoff- und wasserstoffübertragenden Enzyme entdeckt und chemisch isoliert. In Dahlem wurde die Fermentation von Krebszellen bereits vor Jahrzehnten entdeckt; doch erst in den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Krebszellen im Körper tatsächlich fast ausschließlich mit der Energie der Fermentation wachsen können. Erst heute kann man bezüglich Krebs alle Experimente vorlegen, die PASTEUR und KOCH als Beweis für die Hauptursachen einer Krankheit forderten. Wenn es wahr ist, dass die Ersetzung der Sauerstoffatmung durch Fermentation die Hauptursache von Krebs ist, dann müssen ausnahmslos alle Krebszellen fermentieren, und es sollte keine normale wachsende Zelle existieren, die im Körper fermentiert.

Ein besonders einfaches und überzeugendes Experiment der Amerikaner MALMGREN und FLANEGAN bestätigt diese Ansicht. Spritzt man Tetanussporen, die nur bei sehr niedrigen Sauerstoffdrücken keimen können, in das Blut gesunder Mäuse, erkranken die Mäuse nicht an Tetanus, weil die Sporen im normalen Körper keinen Ort finden, an dem der Sauerstoffdruck ausreichend niedrig ist. Ebenso erkranken trächtige Mäuse nicht, wenn ihnen Tetanussporen gespritzt werden, da auch im wachsenden Embryo keine Region existiert, in der der Sauerstoffdruck ausreichend niedrig ist, um eine Sporenkeimung zu ermöglichen. Spritzt man jedoch Tetanussporen in das Blut von tumorbehafteten Mäusen, erkranken die Mäuse an Tetanus, weil der Sauerstoffdruck in den Tumoren so niedrig sein kann, dass die Sporen keimen können. Diese Experimente demonstrieren auf einzigartige Weise die Anaerobiose von Krebszellen und die Nicht-Anaerobiose von normalen Zellen, insbesondere die Nicht-Anaerobiose von wachsenden Embryonen.

Die Fermentation von Morris-Hepatomen

Ein zweiter Experimentaltyp demonstriert einen quantitativen Zusammenhang zwischen der Fermentation von Tumoren und der Wachstumsrate von Tumoren.

Spritz man Ratten krebsauslösende Substanzen unterschiedlicher Aktivität, kann man, wie HAROLD MORRIS vom National Cancer Institute in Bethesda herausgefunden hat, Leberkrebs (Hepatome) von sehr unterschiedlichem Malignitätsgrad erzeugen. So kann ein Tumortyp seine Masse in drei Tagen verdoppeln, ein anderer Typ benötigt 30 Tage. Kürzlich haben DEAN BURK und MARK WOODS 3), ebenfalls vom National Cancer Institute, die in-vitro-Raten der anaeroben Fermentation in verschiedenen Linien dieser Hepatome gemessen und eine Kurve (Abb. 1) erhalten, die einen quantitativen Zusammenhang zwischen Fermentation und Wachstumsrateund damit zwischen Fermentation und Malignität in diesen verschiedenen Tumorstämmen zeigt. Die Fermentation nimmt mit der Malignität zu, und tatsächlich nimmt die Fermentation sogar schneller zu als die Malignität.

Besonderes Interesse gilt der Fermentation der am langsamsten wachsenden Hepatome, da mehrere Forscher in den Vereinigten Staaten *) glaubten, dass solche Tumore keine Fermentation aufwiesen; das heißt, dass Anaerobiose nicht die Hauptursache von Krebs sein kann.

*) Vgl. z.B. C. H. BHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein, Werk – Journal „Das Medizinische Prisma“, Bd. 13, 1963. Hier ist ein Vortrag von VAN POTTER (Madison, Wisconsin) abgedruckt, in dem aufgrund der langsam wachsenden Morris-Tumoren die Anaerobiose als Hauptursache von Krebs abgelehnt wird und der Mangel an „intrazellulärer Rückkopplung“ als eigentliche Krebsursache genannt wird.

Abb. 1. Wachstums- und Fermentationsgeschwindigkeit der Morris-Hepatome, nach DEAN BURK und MARK WOODS

DEAN BURK und MARK WOODS erkannten sofort aus ihren Kurven, dass im Bereich des Nullpunkts die Fermentationsrate so gering war, dass sie mit der üblichen groben Methodik der vorgenannten Arbeiter nicht mehr gemessen werden konnte, während im selben Bereich die kleinste Wachstumsrate immer leicht messbar war. BURK und WOODS sahen mit anderen Worten, dass im Bereich des Nullpunkts ihrer Kurven der Wachstumstest empfindlicher war als der übliche Fermentationstest. Mit verfeinerten und adäquaten Methoden zur Messung der Zuckerfermentation (Glukose) fanden sie, was jeder physikalische Chemiker nach einem Blick auf die Kurve erkennen würde, dass selbst die am langsamsten wachsenden Morris-Hepatome Zucker fermentierten.

Die Ergebnisse von DEAN BURK und MARK WOODS wurden von anderen Forschern mit unabhängigen Methoden bestätigt und erweitert. PIETRO GULLINO, ebenfalls in Bethesda, entwickelte eine Perfusionsmethode, bei der ein im lebenden Tier wachsendes Morris-Hepatom über lange Zeiträume, sogar Wochen, mittels einer einzigen Arterie und einer einzigen Vene perfundiert werden konnte, und das Blut, das in einen bestimmten Tumor ein- und austrat, analysiert werden konnte. GULLINO stellte mit dieser Methode fest, dass die langsam wachsenden Morris-Hepatome während ihres Wachstums immer Fermentationsmilchsäure produzierten. Dies stand im Gegensatz zur Leber, wo, wie seit den Tagen von CLAUDE BERNARD bekannt, Milchsäure nicht produziert, sondern von der Leber verbraucht wird; der Unterschied zwischen Leber und Morris-Tumoren in vivo ist also unendlich (+ vs. -). GULLINO stellte ferner fest, dass Tumoren in vivo mit vermindertem Sauerstoffverbrauch wachsen. Zusammenfassend deuten GULLINOs Ergebnisse darauf hin, dass die langsam wachsenden Morris-Hepatome partielle Anaerobier sind. SILVIO FIALA, ein Biochemiker an der University of Southern California, fand, dass die langsam wachsenden Hepatome nicht nur Milchsäure produzierten, sondern auch die Anzahl ihrer sauerstoffatmenden Grana reduziert war.

Die langsam wachsenden Morris-Hepatome sind somit weit davon entfernt, die Anaerobiose von Tumoren widerlegt zu haben. Im Gegenteil, sie sind der beste Beweis für dieses besondere Merkmal. Vierzig Jahre lang suchten Krebsforscher nach einem Krebs, der nicht fermentierte. Als schließlich ein nicht fermentierender Tumor in den langsam wachsenden Morris-Tumoren gefunden zu sein schien, erwies sich dies als methodischer Fehler.

Transformation des embryonalen Stoffwechsels in Krebsstoffwechsel

Ein dritter Experimenttyp, aus dem Institut in Dahlem mit den Mitarbeitern GAWEHN, GEISSLER und LORENZ, ist ebenfalls hochrelevant. Nachdem wir festgestellt hatten, dass Anaerobiose die Eigenschaft von Krebszellen ist, die sie von allen normalen Körperzellen unterscheidet, stellten wir die Frage, wie normale Körperzellen zu Anaerobiern werden können 6)7)8).

Wenn man embryonale Mauszellen in ein geeignetes Kulturmedium mit physiologischem Sauerstoffdruck bringt, wachsen sie außerhalb des Mauskörpers, in vitro, und zwar als reine Aerobier, mit einer reinen Sauerstoffatmung, ohne jegliche Fermentation. Wird jedoch während des Wachstums ein so reduzierter Sauerstoffdruck bereitgestellt, dass die Sauerstoffatmung teilweise gehemmt wird, so wird der rein aerobe Stoffwechsel der Mäuseembryonalzellen innerhalb von 48 Stunden, im Verlauf von zwei Zellteilungen, quantitativ in den für fermentierende Krebszellen charakteristischen Stoffwechsel umgewandelt. Abb. 2 veranschaulicht den sehr einfachen experimentellen Ablauf.

Bringt man solche Zellen, in denen während ihres Wachstums unter reduziertem Sauerstoffdruck ein Krebszellstoffwechsel erzeugt wurde, dann wieder unter den ursprünglichen hohen Sauerstoffdruck zurück und lässt die Zelle weiterwachsen, bleibt der Krebsstoffwechsel bestehen.Die Umwandlung des embryonalen Zellstoffwechsels in den Krebszellstoffwechsel kann somit irreversibel sein, ein wichtiges Ergebnis, da die Entstehung von Krebszellen aus normalen Körperzellen ein irreversibler Prozess ist. Ebenso wichtig ist, dass diese Körperzellen, deren Stoffwechsel so in den Krebsstoffwechsel umgewandelt wurde, nun in vitro als fakultative Anaerobier weiterwachsen. Die Dauer unserer Experimente ist noch zu begrenzt, um Ergebnisse von Inokulationstests solcher Zellen in Mäuse geliefert zu haben, aber nach allen bisherigen Anzeichen werden solche Zellen bei Transplantation in Tiere später als Anaerobier wachsen.

Jedenfalls gehören diese Experimente zu den wichtigsten Experimenten auf dem Gebiet der Krebsforschung seit der Entdeckung der Fermentation von Tumoren. Denn der Krebsstoffwechsel, bisher tausendfach gemessen, wurde nun künstlich in Körperzellen durch das einfachste denkbare experimentelle Verfahren induziert, und mit diesem künstlich induzierten Krebsstoffwechsel teilen und wachsen die Körperzellen als Anaerobier in vitro*).

*) Die Experimente wurden sofort wiederholt, als sie veröffentlicht wurden, natürlich ohne Anerkennung. Siehe z.B. Th. Goodfriend, D. M. Sokol und N. O. Kaplan, J. molecular Biol. 15, 18, 1966.

In den letzten Monaten haben wir unsere experimentellen Anordnungen weiterentwickelt, so dass wir die Sauerstoffatmung und die Fermentation der wachsenden embryonalen Mauszellen während der Stoffwechseltransformation manometrisch messen können. Abb. 3 zeigt die experimentelle Anordnung. Wir finden bei solchen Experimenten, dass eine 35-prozentige Hemmung der Sauerstoffatmung bereits ausreicht, um eine solche Transformation während des Zellwachstums herbeizuführen**). Sauerstoffdrücke, die die Atmung um 35 Prozent hemmen, können am Ende von Blutkapillaren in lebenden Tieren auftreten, so dass die Möglichkeit besteht, dass Krebs entsteht, wenn während des Zellwachstums in Tierkörpern zu niedrige Sauerstoffdrücke auftreten.

**) Diese Experimente zeigen, wie die Kurve von Dean Burk und Mark Woods in Abb. 1, dass es korrekter ist, Tumorzellen als „partielle Anaerobier“ statt als „fakultative Anaerobier“ zu bezeichnen. Eine Körperzelle wird in eine Tumorzelle umgewandelt, wenn nur ein Teil der Atmung durch Fermentation ersetzt wird.

Abb. 2. Methode zur Umwandlung des embryonalen Stoffwechsels in Krebsstoffwechsel durch Verringerung des Sauerstoffdrucks. Die Induktion von Krebs durch feste Materialien, die in Tiere injiziert werden, ist ein weiterer experimenteller Hinweis auf diese Möglichkeit. Wenn man Scheiben fester Substanzen unter die Haut von Ratten implantiert, werden die Scheiben bald von Kapseln lebenden Gewebes umgeben sein, die von Blutgefäßen aus der Hypodermis versorgt werden. Sarkome entwickeln sich sehr häufig in diesen Kapseln. Es ist unerheblich, ob die festen Scheiben chemisch Kunststoffe, Gold oder Elfenbein usw. sind. Was den Krebs erzeugt, ist nicht die chemische Natur der festen Scheiben, sondern die besondere Art der Blutversorgung des Gewebes, das die Scheiben umhüllt. Diese Blutversorgung variiert je nach Ort und Angemessenheit innerhalb eines bestimmten Tieres und induziert Krebs durch den niedrigen Sauerstoffdruck in der umhüllenden Scheibe.

Abb. 3. Methode zur manometrischen Messung von Atmung und Fermentation während der Umwandlung des embryonalen in den Krebsstoffwechsel*)

*) Die Gefäße werden nicht geschüttelt, da das Schütteln das Wachstum hemmt. Daher ist der Sauerstoffdruck in der flüssigen Phase am Boden der Gefäße viel niedriger als in der Gasphase. Zum Beispiel betrug der Sauerstoffdruck in der Gasphase 2000 mm H2O, am Boden der Gefäße betrug er 130 mm H2O. (O. Warburg, A. Geissler und S. Lorenz, Zeitschr. Fr Naturforschung 20b, 1070, 1965.)

Thermodynamik

Wenn ein reduzierter Sauerstoffdruck während des Zellwachstums Krebs verursachen kann, oder, allgemeiner, wenn jede Hemmung der Atmung während des Wachstums Krebs verursachen kann, dann besteht das nächste Problem darin zu zeigen, warum eine reduzierte Atmung Krebs induziert. Da wir bereits wissen, dass mit einer Verringerung der Atmung Fermentation einhergeht, können wir unsere Frage neu formulieren: Warum entsteht Krebs, wenn die Sauerstoffatmung durch Fermentation ersetzt wird?

Die frühe Geschichte des Lebens auf unserem Planeten zeigt, dass Leben auf der Erde existierte, bevor die Erdatmosphäre freien Sauerstoff enthielt. Die lebenden Zellen müssen damals fermentierende Zellen gewesen sein, und, wie Fossilien zeigen, waren sie undifferenzierte Einzelzellen. Erst als freier Sauerstoff in der Atmosphäre auftauchte – vor etwa einer Milliarde Jahren – setzte die höhere Entwicklung des Lebens ein, um die Pflanzen- und Tierreiche aus den fermentierenden, undifferenzierten Einzelzellen hervorzubringen. Was die Philosophen des Lebens als „Evolution cratrice“ bezeichnet haben, war und ist daher das Werk des Sauerstoffs.

Der umgekehrte Prozess, die Entdifferenzierung des Lebens, findet heute in größtem Ausmaß vor unseren Augen in der Krebsentwicklung statt, die ein anderer Ausdruck für Entdifferenzierung ist. Sicher, die Krebsentwicklung findet auch in Gegenwart von freiem Sauerstoffgas in der Atmosphäre statt, aber dieser Sauerstoff dringt möglicherweise nicht in ausreichender Menge in die wachsenden Körperzellen ein, oder die respiratorischen Apoenzyme der wachsenden Körperzellen sind möglicherweise nicht mit den aktiven Gruppen gesättigt. In jedem Fall fällt während der Krebsentwicklung die Sauerstoffatmung immer ab, Fermentation tritt auf, und die hochdifferenzierten Zellen werden zu fermentierenden Anaerobiern umgewandelt, die alle ihre Körperfunktionen verloren haben und nur noch die nun nutzlose Eigenschaft des Wachstums behalten.So verschwindet das Leben nicht, wenn die Atmung verschwindet, aber der Sinn des Lebens verschwindet, und was bleibt, sind wachsende Maschinen, die den Körper zerstören, in dem sie wachsen.

Aber warum differenziert Sauerstoff und warum entdifferenziert Sauerstoffmangel? Niemand würde bestreiten, dass die Entwicklung von Pflanzen, Tieren und Menschen aus einzelligen Anaerobiern der unwahrscheinlichste aller Prozesse auf der Welt ist. Es besteht also kein Zweifel, dass EINSTEIN von einem einzelligen fermentierenden Organismus abstammt – um das Wunder zu veranschaulichen, das molekulares O2 vollbrachte. Doch nach der Boltzmannschen Thermodynamik erfordern unwahrscheinliche Prozesse Arbeit. Es erfordert Arbeit, Temperaturunterschiede in einem gleichmäßig temperierten Gas zu erzeugen; während der Ausgleich solcher Temperaturunterschiede ein spontaner Prozess ist, der keine Arbeit erfordert. Es ist die Sauerstoffatmung, die im Leben diese Arbeit leistet, und die Entdifferenzierung beginnt sofort, wenn die Atmung in irgendeiner Weise gehemmt wird. In der Sprache der Thermodynamik stellt die Differenzierung einen erzwungenen stationären Zustand dar, während die Entdifferenzierung – das heißt Krebs – der wahre Gleichgewichtszustand ist. Oder, bildlich gesprochen: Die differenzierte Körperzelle ist wie eine Kugel auf einer schiefen Ebene, die abrollen würde, wenn nicht die Arbeit der Sauerstoffatmung dies immer verhindern würde. Wird die Sauerstoffatmung gehemmt, rollt die Kugel die Ebene hinunter auf das Niveau der Entdifferenzierung.

Aber warum kann respiratorische Energie und nicht Fermentationsenergie differenzieren, während im Allgemeinen, zum Beispiel beim Wachstum, respiratorische Energie und Fermentationsenergie äquivalent sind? Offensichtlich gäbe es keinen Krebs, wenn es diese Diskriminierung der Fermentationsenergie nicht gäbe, das heißt, wenn Fermentation wie Atmung differenzieren könnte. Dann, wenn die Atmung durch Fermentation ersetzt wird, würde die Fermentation die Differenzierung übernehmen, und ein hoher Differenzierungsgrad würde auch in den fermentierenden Körperzellen erhalten bleiben.

Chemie

Die Physik kann nicht erklären, warum die beiden Energiearten bei der Differenzierung nicht äquivalent sind; aber die Chemie kann es erklären. Biochemiker wissen, dass sowohl die Atmungsenergie als auch die Fermentationsenergie ihre Arbeit als Phosphatenergie verrichten, aber die Arten der Phosphorylierung sind unterschiedlich. Wendet man dieses Wissen auf die Karzinogenese an, so scheint es, dass nur die oxidative Phosphorylierung, aber nicht die fermentative Phosphorylierung differenzieren kann, ein Ergebnis, das in Zukunft den Mechanismus der Differenzierung erklären könnte.

Doch die Biochemie kann schon heute erklären, warum Fermentation entsteht, wenn die Atmung abnimmt. Abbildung 4 zeigt, dass die Wege der Atmung und Fermentation bis zur Brenztraubensäure gemeinsam sind. Dann divergieren die Wege. Das Endprodukt der Fermentation wird durch eine einzige Reaktion erreicht, die Reduktion von Brenztraubensäure durch Dihydronicotinamid zu Milchsäure. Die Endprodukte der Oxidation von Brenztraubensäure, H2O und CO2, werden hingegen erst nach vielen zusätzlichen Reaktionen erreicht. Daher ist es wahrscheinlich, dass bei Zellschädigung zuerst die Atmung geschädigt wird. Auf diese Weise wird die Häufigkeit von Krebs aus Gründen der Wahrscheinlichkeit erklärt.

Zusammenfassend:

1. Die Beeinträchtigung der Atmung ist häufiger als die Beeinträchtigung der Gärung, da die Atmung komplizierter ist als die Gärung.
2. Die beeinträchtigte Atmung kann leicht durch Gärung ersetzt werden, da beide Prozesse einen gemeinsamen Katalysator haben, das Nicotinamid.
3. Die Folge des Ersatzes der Atmung durch Gärung ist meist Glykolyse mit Zelltod durch Energiemangel. Nur wenn die Energie der Gärung der verlorenen Energie der Atmung entspricht, ist die Folge Anaerobiose. Glykolyse bedeutet Tod durch Gärung, Anaerobiose bedeutet Leben durch Gärung.
4. Krebs entsteht, weil die Atmung, aber nicht die Gärung, die hohe Differenzierung der Körperzellen aufrechterhalten und erzeugen kann.

Um die Diskussion über die Hauptursache von Krebs abzuschließen, sei die Virustheorie des Krebses erwähnt. Sie ist das beliebteste Thema der Krebsphilosophen. Wäre sie wahr, wäre es möglich, Krebs mit den Methoden der Virologie zu verhindern und zu heilen; und alle Karzinogene könnten gefahrlos gegessen oder geraucht werden, wenn nur der Kontakt mit dem Krebsvirus vermieden würde.

Es stimmt, dass einige virusbedingte Krebserkrankungen b) bei Tieren auftreten, aber bisher wurde kein sicherer menschlicher Virus-Krebs beobachtet, während unzählige Substanzen Krebs ohne Viren bei Tieren und Menschen verursachen. Somit erfüllen Viren nicht die Forderungen Pasteurs, dass es in jedem Fall der Krankheit möglich sein muss, die Hauptursache zu finden. Daher klassifiziert die Wissenschaft Viren als entfernte Ursachen von Krebs, die zur Anaerobiose führen, der Hauptursache, die die Forderungen Pasteurs erfüllt.

b) Das Hühner-Rous-Sarkom, das heute als Virustumor bezeichnet wird, fermentiert Glukose und lebt wie alle Tumoren als partieller Anaerobier. O. WARBURG Bioch. Zeitschrift 160 307 1925; F. WIND Klinische Wochenschrift Nr. 30 1926.

Viele erinnern sich vielleicht, wie die Anaerobiose als Hauptursache von Krebs kürzlich nachdrücklich bestritten wurde, als man (fälschlicherweise) annahm, dass ein einziger Krebs – die langsam wachsenden Morris-Hepatome – keine Fermentation aufweisen würde. Im Gegensatz dazu wird an der Virustheorie festgehalten, obwohl allen menschlichen Krebsarten ein viralen Ursprung fehlt. Dies bedeutet eine Aufgabe der Pasteurschen Prinzipien und einen Rückfall in längst vergangene Zeiten der Medizin.

Anwendungen

Wozu nützt es, die Hauptursache von Krebs zu kennen? Hier ist ein Beispiel. In skandinavischen Ländern tritt eine Krebserkrankung des Rachens und der Speiseröhre auf, deren Vorläufer das sogenannte Plummer-Vinson-Syndrom ist. Dieses Syndrom kann geheilt werden, wenn man der Nahrung die aktiven Gruppen der Atmungsenzyme zusetzt, zum Beispiel: Eisensalze, Riboflavin, Nikotinamid und Pantothensäure. Wenn man den Vorläufer eines Krebses heilen kann, kann man diesen Krebs verhindern. Laut ERNEST WYNDER 3) vom Sloan-Kettering Institute for Cancer Research in New York ist die Zeit gekommen, in der man diese Art von Krebs mit Hilfe der aktiven Gruppen der Atmungsenzyme ausrotten kann.

Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass mit Hilfe einer dieser aktiven Gruppen der Atmungsenzyme, nämlich Nicotinamid, die Tuberkulose ebenso gut geheilt werden kann wie mit Streptomycin, aber ohne dessen Nebenwirkungen c). Seit den Sulfonamiden und Antibiotika ist diese 1945 gemachte Entdeckung das wichtigste Ereignis auf dem Gebiet der Chemotherapie überhaupt und ermutigt in Verbindung mit den Erfahrungen in Skandinavien zu Bemühungen, Krebs durch diätetische Zugabe großer Mengen der aktiven Gruppen der Atmungsenzyme zu verhindern.

Da eine Überdosierung kaum möglich ist, können solche Experimente keinen Schaden anrichten.

c) V. CHORINE: C. R. sci. Paris 220 150 (1945). – H. FUST und A. STUDER Schweizerische Z. fr allgemeine Pathologie Band 14; Faszikel 5 (1951).

Ich möchte noch weiter gehen und vorschlagen, nach erfolgreichen Operationen, bei denen die Gefahr von Metastasen besteht, immer große Mengen der aktiven Gruppen der Atmungsenzyme der Nahrung zuzusetzen. Man könnte zwar niemals die dedifferenzierten Krebszellen redifferenzieren, da während der kurzen Dauer des menschlichen Lebens die Wahrscheinlichkeit einer solchen Rückdifferenzierung null ist. Aber man könnte die Atmung wachsender Metastasen erhöhen und dadurch ihre Fermentation hemmen und – auf der Grundlage der Kurve von DEAN BURK und MARK WOODS, die mit den Morris-Hepatomen gewonnen wurde – dadurch das Wachstum von Metastasen so weit hemmen, dass sie so harmlos werden könnten wie die sogenannten „schlafenden“ Krebszellen in den Prostatas älterer Männer.

Ein zweites Anwendungsbeispiel

Der Physiker MANFRED VON ARDENNE hat sich kürzlich dem Problem der Krebstherapie zugewandt. ARDENNE entdeckte, dass Krebszellen aufgrund ihrer Fermentation saurer sind – innen und auf ihrer Oberfläche – als normale Zellen und daher empfindlicher auf hohe Temperaturen reagieren.Auf dieser Grundlage haben er und seine medizinischen Kollegen Krebspatienten nach chirurgischer Entfernung der primären Tumoren behandelt, indem sie die Körpertemperatur der Patienten für eine Stunde auf etwa 43 Grad Celsius erhöhten, in der Hoffnung, dass die Metastasen dann abgetötet oder ihr Wachstum so verlangsamt werden, dass sie harmlos werden. Es ist noch nicht entschieden, ob diese Idee als praktischer Erfolg bezeichnet werden kann. Aber die vorläufige Arbeit von ARDENNE ist bereits von großer Bedeutung in einem Bereich, in dem die Hoffnungen der konventionellen Chemotherapie getrübt wurden, aber durch die Kombination mit extremer oder moderater Hyperthermie aufgehellt werden könnten.

Eine dritte Anwendung.

Nach einer Schätzung von K. H. Bauer vom Krebsinstitut in Heidelberg werden mindestens eine Million der heute lebenden fünfundzwanzig Millionen männlichen Einwohner Westdeutschlands an Krebs der Atemwege sterben; noch mehr werden an anderem Krebs sterben. Wenn man bedenkt, dass Krebs eine ständige Bedrohung ist, erkennt man, dass Krebs zu einer der gefährlichsten Bedrohungen in der Geschichte der Medizin geworden ist.

Viele Experten sind sich einig, dass man etwa 80 % aller Krebserkrankungen beim Menschen verhindern könnte, wenn man die bekannten Karzinogene von den normalen Körperzellen fernhalten könnte. Diese Krebsprävention würde möglicherweise keine Kosten verursachen und insbesondere wenig weitere Forschung erfordern, um die Krebsprävention bis zu 80 Prozent zu erreichen *).

*) Seit der Veröffentlichung dieser Schätzung hielten einige 80% sogar für zu niedrig. Doch Prävention blieb Tabu und die Frühdiagnose war der einzige Trost, der angeboten wurde.

Warum geschieht es dann, dass trotz all dem so wenig zur Krebsprävention getan wird? Die Antwort war immer, dass man nicht wisse, was Krebs oder die Hauptursache von Krebs sei, und dass man nichts verhindern könne, was nicht bekannt sei.

Doch kann heute niemand mehr sagen, dass man nicht wisse, was der Krebs und seine primäre Ursache sei. Im Gegenteil es gibt keine Krankheit, deren primäre Ursache besser bekannt ist, so dass heute die Unwissenheit keine Entschuldigung mehr ist, dass man nicht mehr für die Prävention tun kann. Dass die Krebsprävention kommen wird, besteht kein Zweifel, denn der Mensch will überleben. Aber wie lange die Prävention vermieden wird, hängt davon ab, wie lange die Propheten des Agnostizismus die Anwendung wissenschaftlicher Erkenntnisse im Krebsbereich erfolgreich hemmen werden. In der Zwischenzeit müssen Millionen von Männern und Frauen unnötigerweise an Krebs sterben.

Literatur zum Vorwort der zweiten Auflage:

1. WILLSTAETTER WIELAND und EULER Vorträge über Enzyme zum hundertjährigen Jubiläum der Gesellschaft Deutscher Naturforscher. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 55 3583 1922. Die 3 Vorträge der 3 Chemiker zeigen, dass im Jahr 1922 die Wirkung aller Enzyme noch ein Rätsel war. Keine aktive Gruppe eines Enzyms war bekannt.
2. OTTO WARBURG Biochem. Zeitschrift 152 479 1924.
3. OTTO WARBURG Schwermetalle als prosthetische Gruppen von Enzymen Clarendon Press Oxford 1949.
4. OTTO WARBURG Wasserstoffbertragende Fermente Verlag Werner Snger Berlin 1948.
5. DEAN BURK 1941. Zur Spezifität der Glykolyse in malignen Lebertumoren im Vergleich zu homologen adulten oder wachsenden Lebergeweben. In Symposium of Respiratory Enzymes Univ. of Wisconsin Press. S. 235-245 1942. DEAN BURK Science 123 314 1956. Woods M. W. Sandford K. K. Burk D. und Earle W. R. J. National Cancer Institute 23 1079-1088 1959. DEAN BURK Burk D. Woods M. und Hunter J. Zur Bedeutung der Glukolyse für das Krebswachstum mit besonderem Bezug auf Morris-Rattenhepatoame. Journ. National Cancer Institute 38 839-863 1967.
6. O. WARBURG und F. KUBOWITZ Bioch. Z. 189 242 1927; H. GOLDBLATT und G. CAMERON J. Exper. Med. 97 525 1953.
7. O. WARBURG 17. Mosbacher Kolloquium April 1966. Verlag Springer Heidelberg 1966.
8. O. WARBURG K. GAWEHN A. W. GEISSLER D. KAYSER und S. LORENZ Klinische Wochenschrift 43 289 1965.
9. O. WARBURG Sauerstoff Der Schöpfer der Differenzierung Biochemische Energetik Academic Press New York 1966.
10. O. WARBURG Neue Methoden der Zellphysiologie Georg Thieme Stuttgart und Interscience Publishers New York 1962.

Atmungsenzyme:

• Niacin (wird im Darm gebildet)
• Vitamin B2 (Riboflavin)
• Vitamin B5 (Pantothensäure)
• Eisensalze (der sauerstoffübertragende Teil der Atmungsenzyme)