Antioxidative Ellagsäure-Forschung für Onkologen

Ellagsäure-Antioxidans-Forschung für Onkologen

Ellagsäure ist eine wichtige Entdeckung für die Gesundheit

Das Hollings Cancer Institute an der University of South Carolina führt eine Doppelblindstudie an einer großen Gruppe von 500 Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs durch, die alle begeistert. Sie sind begeistert, weil ihre neun Jahre alte Studie gezeigt hat, dass ein Naturprodukt namens Ellagsäure innerhalb von 48 Stunden einen G-Arrest (Hemmung und Stopp der Mitose – Krebszellteilung) und innerhalb von 72 Stunden Apoptose (normaler Zelltod) bei Brust-, Bauchspeicheldrüsen-, Speiseröhren-, Haut-, Dickdarm- und Prostatakrebszellen bewirkt.

Klinische Tests zeigen auch, dass Ellagsäure die Zerstörung des p53-Gens durch Krebszellen verhindert. Zusätzliche Studien deuten darauf hin, dass einer der Mechanismen, durch den Ellagsäure Mutagenese und Karzinogenese hemmt, darin besteht, Addukte mit der DNA zu bilden, wodurch Bindungsstellen für das Mutagen oder Karzinogen maskiert werden. Ellagsäure kann in verschiedenen Lebensmitteln gefunden werden, aber die Klinik hat die rote Himbeere als die mit dem höchsten Säuregehalt identifiziert. Darüber hinaus haben die Ärzte in Holling's ein zum Patent angemeldetes Verfahren zur Extraktion potenter Mengen der Säure aus den Kernen der Himbeeren entwickelt, das dramatische Ergebnisse liefert.

Andere US-Quellen, die das Hollings Cancer Institute bestätigen, sind:

Abteilung für chirurgische Onkologie, College of Medicine, University of Illinois in Chicago, Illinois; Abteilung für Umweltgesundheitswissenschaften, The Ohio State University The Ohio State University School of Public Health, Columbus, Ohio; Abteilung für Medizin, Lakeside Veterans Affairs Medical Center, Northwestern University School of Medicine, Stanford, CA; Abteilung für präventive Medizin, Ohio State University, Columbus, Ohio.

Washington Raspberry Commission hat eine Liste vieler Studien und hier sind einige Notizen von ihrer Website.

Weitere Studien sind unter http://www.hopeforcancer.com/EllagicResearch.htmlaufgeführt.

Forschungsquellen:

Cancer Lett 1999 Mar 1 1;136(2):215-21
Expression und ihre mögliche Rolle bei G1-Arrest und Apoptose in mit Ellagsäure behandelten Krebszellen.
Narayanan BA, Geoffrey O, Wilmington MC, Re GG, Nixon DW
Krebspräventionsprogramm, Hollings Cancer Center, Medizinische Universität von South Carolina, Charleston 29425, USA.

„Ellagsäure ist eine phenolische Verbindung, die in Früchten und Nüssen wie Himbeeren, Erdbeeren und Walnüssen vorkommt. Es ist bekannt, dass sie bestimmte karzinogen-induzierte Krebserkrankungen hemmt und möglicherweise andere chemopräventive Eigenschaften besitzt. Die Auswirkungen von Ellagsäure auf Zellzyklusereignisse und Apoptose wurden in Gebärmutterhalskarzinomzellen (CaSki) untersucht. Wir fanden heraus, dass Ellagsäure in einer Konzentration von 10(-5) M innerhalb von 48 Stunden einen G-Arrest induzierte, das Gesamtzellwachstum hemmte und nach 72 Stunden Behandlung die Apoptose in CaSki-Zellen induzierte. Die Aktivierung des cdk-hemmenden Proteins p21 durch Ellagsäure deutet auf eine Rolle der Ellagsäure bei der Zellzyklusregulation von Krebszellen hin.“

Fokus: Bewertung von roter Himbeer-Ellagsäure zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs

Es gibt nun klinische Beweise, die darauf hindeuten, dass Ellagsäurekonzentrationen an Gewebestellen wie dem Gebärmutterhals durch die orale Verabreichung von roten Himbeeren erreicht werden können. Diese Annahme stammt aus Bioverfügbarkeitsstudien, bei denen menschliche Freiwillige Himbeerpüree eingenommen haben. Aufgrund dessen und der Beobachtungen bei menschlichen Freiwilligen, die täglich Himbeerpüree zur Vorbeugung von Dickdarmkrebs eingenommen haben, wird eine klinische Studie die Ellagsäure aus Himbeeren bei der Prävention der Entwicklung präkanzeröser Gebärmutterhalsläsionen zu einem bösartigen Zustand untersuchen.

Die vorgeschlagene Studie unter der Leitung von Daniel Nixon, M.D., Präsident der American Health Foundation, und Dr. Dave Gangemi und Blair Holliday vom Hollings Cancer Center/Medical University of South Carolina, wird Frauen mit atypischen Plattenepithelzellen unbestimmter Bedeutung (ASCUS) untersuchen, bei denen weder eine Behandlung noch eine klinische Bewertung zur Verfügung steht. ASCUS macht bis zu 10% aller Papanicolaou-Abstriche in den USA aus und betrifft etwa 5 Millionen Frauen. In dieser Bevölkerung haben Frauen, die mit humanen Papillomviren (HPV) der Typen 16 und/oder 18 infiziert sind, das größte Risiko, irgendwann in ihrem Leben Gebärmutterhalskrebs zu entwickeln.

Zusätzlich haben Frauen, bei denen die unreife metaplastische Form von ASCUS diagnostiziert wird, in der Regel Läsionen, die höher im Endozervikalkanal liegen, metabolischer aktiver sind, flachere Oberflächen aufweisen und eher dazu neigen, in das darunterliegende Bindegewebe sowie das endozervikale Drüsenepithel einzudringen. Diese Population macht allein in den Vereinigten Staaten etwa eine Million Frauen aus. Der Zustand ist in Ländern außerhalb der Vereinigten Staaten sehr ausgeprägt. In Indien ist dies eine der beiden Hauptkrebsarten, die Frauen betreffen. Eine Möglichkeit, die potenzielle Progressionsrate bei diesen Personen zu bewerten, besteht darin, die Spiegel der viralen Onkogen- (E6/E7) Messenger-RNA-Expression im Gebärmutterhalsgewebe zu überwachen. Die Studie wird Frauen mit ASCUS untersuchen, die wenig oder keine virale Onkogenexpression aufweisen, im Vergleich zu denen, die relativ erhöhte Spiegel der HPV-Onkogenexpression haben.

Der Studienansatz und die Dosis von roten Himbeeren

Der Ansatz besteht darin, Ellagsäure (unter Verwendung von rotem Himbeerpüree, der primären Vollwertkostquelle von Ellagsäure) in Dosierungen oral zu verabreichen, die nachweisbare Gewebespiegel im Gebärmutterhals (Phase I der vorgeschlagenen Studie) über einen Zeitraum von zwei Jahren (Phase II) ergeben. Frauen in der Studie (Beginn 1999-2000) werden sorgfältig auf mögliche unerwünschte Wirkungen der Behandlung untersucht und ihre E6/E7-Spiegel alle drei Monate sorgfältig überwacht. Frauen, die eine Behandlung erhalten, werden am Ende der zweijährigen Studienperiode einer vollständigen klinischen Untersuchung unterzogen, und Veränderungen in den Spiegeln der Onkogenexpression und in der zervikalen Pathologie werden bestimmt. Veränderungen bei Frauen, die die rote Himbeerdosis erhalten, werden mit Veränderungen bei Frauen verglichen, die ein Placebo erhalten.

Ein Biostatistiker wird die benötigten Gruppengrößen evaluieren, um eine statistisch signifikante Veränderung der ASCUS-Progression nach der Einnahme von Ellagsäure (roter Himbeere) zu bestimmen. Vorläufige Schätzungen deuten darauf hin, dass fünfhundert Frauen für die Generierung valider Vorhersagen benötigt werden. Freiwillige werden vom MUSC Cancer Center Access Network, den Kliniken und dem State Department of Health and Environmental Control rekrutiert. Die Aufnahme basiert auf den hierin diskutierten pathologischen und zytologischen Bedingungen. Die Personen werden in Gruppen mit niedriger und hoher HPV-Onkogenexpression eingeteilt, und jede Gruppe wird weiter in Ellagsäure- und Placebogruppen unterteilt.

Phase-I-Studie

In Phase I werden die Serumspiegel von Ellagsäure über einen Zeitraum von zwei Monaten überwacht. Am Ende dieser Zeit werden Zervixbiopsien entnommen, um die Gewebespiegel zu bestimmen. Hochentwickelte analytische Techniken unter Verwendung von Gaschromatographie-Massenspektrometrie werden zur Messung der Gewebekonzentrationen eingesetzt. Die Ergebnisse aus Phase I werden verwendet, um die Einhaltungsraten und die tägliche Dosierung zu bestimmen, die für den Nachweis von Ellagsäure im Gebärmutterhals erforderlich ist.

Phase-II-Studie

In Phase II werden Zervixabstriche von Freiwilligen mit gut definierten zytopathologischen Veränderungen entnommen und die Zellen auf HPV-Onkogenexpression mittels eines hochsensitiven Biomarker-Assays (Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)) untersucht. Die Probanden erhalten orale Dosen (festzulegen aus Phase I) von Himbeerpüree und werden alle drei Monate erneut untersucht, um den Zustand ihrer Läsionen (progressiv, persistierend oder regressiv) mittels immuncytochemischer Techniken zu bestimmen. Phase II wird eine doppelblinde placebokontrollierte Studie sein, bei der das Forschungslabor den Behandlungscode aufbewahrt. Am Ende des zweijährigen Zeitraums werden die Daten jeder Behandlungsgruppe von einem Biostatistiker ausgewertet und mit Placebogruppen verglichen, um Veränderungen in der Progressionsrate zu zervikalen intraepithelialen Läsionen niedrigen Grades (CINI) zu ermitteln. Jeder Freiwillige, der während dieser Studie zu CINI fortschreitet, wird ausgeschlossen und erhält eine konventionelle Therapie (Kolposkopie und Biopsie, Laserablation oder Schlingenexzision der Transformationszone).

Eine Flut von klinischen Studien am Hollings Cancer Center (Charleston, SC) bestätigt, dass rote Himbeeren, die reichste Nahrungsquelle einer Substanz namens Ellagsäure, das Wachstum von Krebszellen hemmt. Studien unter der Leitung von Dr. Daniel Nixon zeigen, dass der tägliche Verzehr von 150 Gramm (1 Tasse) roten Himbeeren das Wachstum abnormaler Dickdarmzellen beim Menschen verlangsamt, die Entwicklung von Zellen, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV), dem Verursacher von Gebärmutterhalskrebs, infiziert sind, verhindert (in einigen Fällen zerstört) und neuerdings auch extrahierte menschliche Leukämiezellen abbaut.

Dr. Nixons Fähigkeiten zur Krebsbekämpfung kommen zu einer Zeit, in der die meisten Amerikaner versuchen, medizinische Probleme durch Ernährungsumstellung statt durch Medikamente zu behandeln. Lebensmittel, die erhebliche Mengen an biologisch aktiven Komponenten enthalten, die über die Grundernährung hinaus gesundheitliche Vorteile bieten, wenn sie in typischen oder optimalen Portionsgrößen verzehrt werden, werden schnell zum Hot Button für Verbraucher. Rote Himbeeren als Hauptquelle für krebspräventive, krebsbekämpfende und in einigen Fällen krebszellenzerstörende Ellagsäure könnten heute das ultimative krebsbekämpfende Lebensmittel sein.

Ellagsäure ist ein natürlich vorkommender phenolischer Bestandteil in bestimmten Früchten und Nüssen. Die Forschung im letzten Jahrzehnt bestätigt, dass Ellagsäure die Fähigkeit anderer Chemikalien, Mutationen in Bakterien zu verursachen, deutlich hemmt. Ellagsäure aus roten Himbeeren hat sich als wirksames Antimutagen und Antikarzinogen sowie als Krebshemmer erwiesen.

Antioxidantien-Studien zu Ellagsäure

Mehrere Studien haben ergeben, dass in Himbeeren enthaltene Phytonährstoffe uns vor Krebs schützen und sogar einige Krebsarten schrumpfen lassen können. Diese Substanzen können auch als antibakterielles und antivirales Mittel wirken. Klingt das zu gut, um wahr zu sein? Eine bestimmte Substanz, die in dieser natürlichen „Medizinkiste“ gefunden wird, ist eine Reihe von Verbindungen namens Ellagitannine. Die höchsten Konzentrationen finden sich in Himbeeren, aber Ellagitannine sind auch in bestimmten Rebsorten, Erdbeeren, Brombeeren, Blaubeeren und einigen Nüssen enthalten. Jüngste Arbeiten (2001), veröffentlicht von Dr. Gary Stoner an der Ohio State University, zeigten, dass Bestandteile in den Samen und Beeren, insbesondere aber Ellagitannine, die Initiierungs- und Promotions-/Progressionsstadien von Speiseröhrenkrebs hemmten. Dies ist ein äußerst wichtiger Befund, wenn man die potenziellen Vorteile berücksichtigt.

Wir kennen noch nicht alle Funktionen der Ellagitannine in Bezug auf Krebs. Eine Studie am Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, hat gezeigt, dass sie unter anderem einen normalen zellulären Prozess namens Apoptose „einschalten“. Apoptose ist „Wissenschaftsjargon“ für den programmierten Zelltod. Dieser natürliche Zelltod ist nur eine von mehreren Möglichkeiten, wie unser Körper uns vor Krebs schützt. Mit zunehmendem Alter können Fehler bei der Zellreplikation auftreten. Krebszellen werden irgendwie immun gegen die Signale, die Zellen dazu bringen, sich selbst zu zerstören, so dass sie praktisch unsterblich werden und sich unbegrenzt vermehren. Eine weitere Wirkungsweise von Ellagitanninen ist die Hemmung des Tumorwachstums. Da eine unabhängige Blutversorgung erforderlich ist, begrenzt die Hemmung der Angiogenese die Tumorgröße auf weniger als 2 cm.

Die Krankheit mit tausend Gesichtern

Krebs ist nicht nur eine Krankheit, sondern der Oberbegriff für mehr als 200 verschiedene Arten von bösartigen Tumoren. Krebserkrankungen werden nach dem Gewebetyp klassifiziert, aus dem sie entstehen, zum Beispiel:

• Osteosarkom – Knochenkrebs
• Melanom – Hautkrebs
• Lymphom – Lymphdrüsenkrebs
• Leukämie – Blutkrebs

Jeder Zelltyp hat seine eigene Form von Krebs. Das Einzige, was alle Krebserkrankungen gemeinsam haben, ist unkontrolliertes Wachstum. Krebs entsteht, wenn Zellen während des Prozesses, bei dem sich eine Zelle teilt und zu zwei Zellen wird, die Kontrolle über kritische Kontrollpunkte verlieren. Diese Kontrolle über die Zellreplikation liegt in den Händen mehrerer spezifischer Genarten.

Zwei Genklassen stehen im Verdacht, mit dem Auftreten von Krebs in Verbindung zu stehen. Eine Mutation in einem Tumorsuppressorgen ist vergleichbar mit fehlerhaften Bremsen in Ihrem Auto. Wie ihr Name schon sagt, funktionieren Tumorsuppressorgene, indem sie sicherstellen, dass es keine Fehler in den Genen gibt, die vor der Teilung einer Zelle in zwei repliziert werden. In diesem „Qualitätskontroll“-Prozess wird die Zelle angewiesen, sich nicht zu teilen, wenn Fehler erkannt werden. Tumorsuppressorgene legen also die Bremsen der Zellteilung an. Die Gene der anderen Klasse, von denen angenommen wird, dass sie an der Krebsprävention beteiligt sind, werden Protoonkogene genannt.

Forscher haben herausgefunden, dass diese Gene für Proteine "codieren", die an Mechanismen beteiligt sind, die das soziale Verhalten von Zellen regulieren. Signale von diesen Zellen in der unmittelbaren Umgebung veranlassen ihre Nachbarn zur Teilung, Differenzierung und sogar zur Apoptose. Diese Art von Gen ist also an der Förderung des normalen Wachstums und der Zellteilung beteiligt und könnte mit dem Gaspedal Ihres Autos verglichen werden. Eine Veränderung der genetischen Botschaft – eine Mutation – kann das Protoonkogen in ein Onkogen verwandeln und dazu führen, dass Ihr Gaspedal stecken bleibt, wodurch eine "unkontrollierte" Zellreplikation ausgelöst wird. Dennoch scheint es kein Muster für diese Mutationen zu geben. Was sowohl Forscher als auch Kliniker gleichermaßen frustriert, ist, dass unterschiedliche Mutationskombinationen in verschiedenen Krebsarten und sogar in angeblich gleichen Krebsarten bei verschiedenen Patienten gefunden werden. Am wichtigsten ist es, sich daran zu erinnern, dass Krebs als eine einzelne abnormale Zelle beginnt, die beginnt, sich unkontrolliert zu vermehren.

Was verursacht also die meisten Mutationen?

Wir leben in einer verschmutzten Umwelt. Zum Beispiel erzeugt die Ausgasung von Asphalt an einem heißen Sommertag das tödliche Karzinogen Benzo{a}pyren, dieselbe Chemikalie, die auf holzkohlegegrilltem Fleisch gefunden wird. Dies ist nur ein Beispiel. Die Exposition gegenüber solchen Chemikalien in der Umwelt kann Mutationen in unserem genetischen Material verursachen, die zu Krebs führen. Sogar normale Stoffwechselprozesse wie Atmung und Bewegung produzieren freie Radikale, die unser zelluläres DNA-Material schädigen können. Wir können uns vor Mutationen, die durch Umweltgifte und freie Radikale verursacht werden, schützen, indem wir Antioxidantien einnehmen. Ratet mal? Ellagitannine sind auch sehr gute Antioxidantien und chemoprotektive Mittel. Forscher der Wayne State University haben eine Theorie, wie Ellagitannine wirken könnten. Die Leber produziert Enzyme, die den Körper von Toxinen befreien. Diese Enzyme zerlegen oder verändern chemisch giftige Substanzen, die wir aufnehmen oder einatmen, damit sie ausgeschieden werden können. Während dieses Entgiftungsprozesses sind die Abbauprodukte, sogenannte Metaboliten, häufig schädlicher als die ursprüngliche Substanz. Es scheint, dass Ellagitannine die Leber vor Schäden schützen können, die durch diese Abbauprodukte verursacht werden. Eine weitere Theorie, die von einigen Forschern vertreten wird, ist, dass Ellagitannine unser genetisches Material vor bestimmten Arten chemischer Reaktionen schützen können, die zu Fehlern beim Ablesen beschädigter DNA führen.

Warum hören Chemotherapie und Bestrahlung irgendwann auf zu wirken?

Es wird immer deutlicher, dass die normale therapeutische Krebsbehandlung wirkt, indem sie die Apoptose auslöst. Wir dachten früher, dass Chemotherapie und Bestrahlung schnell teilende Zellen abtöten, weshalb diese Verfahren Tumore schrumpfen lassen konnten. Irgendwann jedoch verlieren diese Behandlungen ihre Wirksamkeit. Warum ist das so? Scott Lowe, ein Forscher am Cold Spring Harbor Laboratory, könnte die Antwort gefunden haben. Anstatt diese Zellen abzutöten, schädigen Chemotherapie und Bestrahlung ihre zelluläre DNA. Dies alarmiert die Zellwächter, die den Zellzyklus kontrollieren, dass etwas nicht stimmt, und weist die Zelle an, sich nicht mehr zu teilen oder Selbstmord zu begehen. Daher wirken Chemotherapie und Bestrahlung gewissermaßen wie eine „Impfung“, die dem Körper hilft, sich selbst zu helfen. Die Beweise für Dr. Lowes Theorie sind ziemlich überzeugend, denn wenn diese Behandlungen zu versagen beginnen, haben Forscher festgestellt, dass die Gene, die die Apoptose kontrollieren, nicht mehr funktionieren.

Warum induzieren Ellagitannine keine Selbstmordreaktion in normalen Zellen?

Wie wir wissen, werden Krebszellen unsterblich, das heißt, sie können sich auch nach Erreichen der sogenannten Hayflick-Grenze vermehren. Die Hayflick-Grenze ist die Anzahl der „erlaubten“ Zellreplikationen. Jeder Zelltyp hat seine eigene Grenze. Studien an menschlichen Krebserkrankungen zeigen, dass Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 für viele der gefundenen Tumoren verantwortlich sind. Eine der Funktionen dieses Gens ist es, Zellen mit geschädigter DNA normalerweise daran zu hindern, den Zellzyklus zu durchlaufen. Die Anwesenheit des vom p53 codierten Proteinprodukts schaltet das waf-1-Gen ein. Das waf-1-Gen produziert ein Protein, das normalerweise die Aktivität mehrerer ähnlicher zellulärer Proteine, Kinase genannt, hemmt. Diese Proteine sind an der Unterbrechung des Zellzyklusfortschritts beteiligt. Eine Mutation im p53- oder waf-1-Gen kann den Verlust dieser „Notbremsfunktion“ verursachen und unkontrolliertes Wachstum ermöglichen. Allerdings werden nur „geschädigte“ Zellen zum Selbstmord angeregt, und so werden normale Zellen nicht beeinträchtigt.

Ein antibakterielles und antivirales Mittel

Ellagitannine können auch als antibakterielle und antivirale Mittel wirken, und jetzt wissen wir, wie. Stellen Sie sich das genetische Material von Bakterien wie ein verdrehtes Gummiband vor. Um sich zu replizieren, muss sich die DNA durch einen Prozess entwinden, der das Enzym Gyrase erfordert. Ellagitannine hemmen die Gyraseaktivität, wodurch die Replikation der bakteriellen DNA eingeschränkt wird. Wichtig ist, dass Bakterien gegen diese Art der antibakteriellen Wirkung nicht so leicht resistent werden können. Die Antibiotikaresistenz ist zu einem echten Problem für die internationale medizinische Gemeinschaft geworden. Eine Task Force der Bundesregierung stellte fest, dass die Antibiotikaresistenz „eine wachsende Bedrohung für alle Menschen“ darstellt, aber Kinder, ältere Menschen und Personen mit geschwächtem Immunsystem sind besonders gefährdet. Neben ihrer antibakteriellen Wirkung haben Ellagitannine auch eine antivirale Aktivität. Viren haben nicht die Fähigkeit, sich selbst zu replizieren. Stattdessen müssen sie die Wirtszelle „kapern“ und ihre eigene DNA in das Genom der Wirtszelle einfügen. Dies erfordert ein Enzym namens Integrase, und die Ellagitannine hemmen auch dieses Enzym.

Bürger: Heile dich selbst. (Mit Verlaub, Herr Hippokrates)

Die Menschen wenden sich alternativen Formen der medizinischen Behandlung und Prävention zu. Nicht nur versagt das medizinische Versorgungssystem, sondern unsere Kosten für Gesundheitsleistungen steigen auch ins Astronomische. Was dies für den medizinischen Verbraucher bedeutet, ist, dass wir mehr Verantwortung für unsere eigene Gesundheit übernehmen müssen. Wir müssen uns auf Prävention konzentrieren, anstatt immer nur auf Gesundheitsdienstleister zu schauen, die „reparieren“ sollen, was die Exposition gegenüber einer toxischen Umgebung und/oder jahrelange ungesunde Lebensweise angerichtet haben. Die Qualität der medizinischen Versorgung ist bestenfalls ungleichmäßig. Allzu oft decken unsere Versicherungsanbieter notwendige Tests und Verfahren nicht ab, insbesondere präventive. Wir können jedoch aktiv an unserer eigenen Gesundheitsversorgung teilnehmen. Eine Ernährung, die reich an frischem Obst und Gemüse ist, ist ein guter Anfang zur Krankheitsprävention.

Unglücklicherweise zeigen aktuelle Tests, dass unser Boden einen schwerwiegenden Mangel an vielen Mineralien oder Elektrolyten und anderen Bestandteilen aufweist, die für eine angemessene Ernährung unerlässlich sind. Es ist manchmal notwendig, Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen, da es physisch oder wirtschaftlich nicht möglich sein mag, genügend Nahrung zu sich zu nehmen, um die richtige Ernährung zu erhalten. Darüber hinaus können die Kosten für frisches Obst und Gemüse unerschwinglich sein. Wenn Sie beispielsweise Ihre eigenen Himbeeren nicht selbst anbauen, könnten die Kosten für die vom American Cancer Institute empfohlene tägliche Schale ganzer Beeren bis zu 300 US-Dollar pro Monat betragen. Hinzu kommt, dass Forschungen gezeigt haben, dass der Ellagitanningehalt in den Samen viel höher ist als in der Frucht. Daher könnten nutrazeutische Nahrungsergänzungsmittel die Lösung sein. Himbeersamen enthalten um ein Vielfaches mehr Ellagsäure als die Frucht zu einem Zehntel der Kosten. Es ist Ihre Wahl, welche Form Sie auch immer verwenden möchten – die Quintessenz ist: „Essen Sie Ihre Ellagitannine!“

Referenzen

Studienzusammenfassung #1

Wirkung chemopräventiver Mittel auf die DNA-Adduktbildung, induziert durch das potente Mammakarzinogen Dibenzo[a,l]pyren in humanen Brustzellen MCF-7.

Entnommen aus: Mutat Res 2001 Sep 1;480-481:97-108
Smith WA, Freeman JW, Gupta RC.
Graduate Center for Toxicology, 354 Health Sciences Research Building, University of Kentucky Medical Center, Lexington, KY 40536-0305, USA.

Über 1500 strukturell unterschiedliche Chemikalien wurden identifiziert, die potenzielle krebschemopräventive Eigenschaften besitzen. Die Wirksamkeit und Mechanismen dieser wachsenden Liste chemoprotektiver Mittel können mithilfe von Kurzzeit-Bioassays untersucht werden, die relevante Endpunkte des karzinogenen Prozesses nutzen. In dieser Studie haben wir die Auswirkungen von acht potenziellen chemopräventiven Mitteln, N-Acetylcystein (NAC), Benzylisocyanat (BIC), Chlorophyllin, Curcumin, 1,2-Dithiol-3-thion (D3T), Ellagsäure, Genistein und Oltipraz, auf die DNA-Adduktbildung des potenten Mammakarzinogens Dibenzo[a,l]pyren (DBP) unter Verwendung der humanen Brustzelllinie MCF-7 untersucht. Die Bioaktivierung von DBP durch MCF-7-Zellen führte zur Bildung eines vorherrschenden (55 %) dA-abgeleiteten und mehrerer anderer dA- oder dG-abgeleiteter DNA-Addukte. Drei Testsubstanzen, Oltipraz, D3T und Chlorophyllin, hemmten die DBP-DNA-Adduktbildung bei der höchsten getesteten Dosis (30 microM) erheblich (>65 %). Diese Substanzen hemmten auch signifikant die DBP-Adduktspiegel bei einer niedrigeren Dosis von 15 microM, während Oltipraz sogar bei der niedrigsten Dosis von 5 microM wirksam war. Zwei andere Substanzen, Genistein und Ellagsäure, waren mäßige (45 %) DBP-DNA-Addukt-Inhibitoren bei der höchsten getesteten Dosis, während NAC, Curcumin und BIC unwirksam waren.

Diese Studien zeigen, dass die MCF-7-Zelllinie ein anwendbares Modell zur Untersuchung der Wirksamkeit von krebschemopräventiven Mitteln im menschlichen Kontext ist. Darüber hinaus kann dieses Modell auch Informationen über die Wirkung der Testsubstanzen auf Karzinogen-Bioaktivierungs- und Entgiftungsenzyme liefern.

Studienzusammenfassung #2

Tannine, Xenobiotika-Metabolismus und Krebs-Chemoprävention bei Versuchstieren.

Entnommen aus: Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999 Apr-Jun;24(2):183-9
Nepka C, Asprodini E, Kouretas D.
Cytopathologielabor, Serres, Griechenland.

Tannine sind pflanzliche polyphenolische Verbindungen, die in großen Mengen in Lebensmitteln und Getränken (Tee, Rotwein, Nüsse usw.) enthalten sind, die täglich von Menschen konsumiert werden. Es wurde gezeigt, dass verschiedene Tannine eine breite krebschemoprotektive Wirkung in einer Reihe von Tiermodellen entfalten. Diese Übersicht fasst die jüngste Literatur zusammen, die sowohl die beteiligten Mechanismen als auch die spezifischen Organ-Krebsmodelle bei Labortieren betrifft. Eine zunehmende Anzahl von Beweisen zeigt, dass Tannine sowohl als anti-initiierende als auch als antipromovierende Mittel wirken. Angesichts der Tatsache, dass Tannine in menschlichen klinischen Studien eine valide medizinische Wirksamkeit haben könnten, versucht die vorliegende Übersicht, Ergebnisse aus Tierstudien zu integrieren und ihre mögliche Anwendung beim Menschen zu berücksichtigen.

Studienzusammenfassung #3

Die Auswirkungen von diätetischer Ellagsäure auf hepatische und ösophageale mukosale Cytochrome P450 und Phase-II-Enzyme bei Ratten.

Entnommen aus: Carcinogenesis 1996 Apr;17(4):821-8
Ahn D, Putt D, Kresty L, Stoner GD, Fromm D, Hollenberg PF.
Abteilung für Chirurgie, Wayne State University, Detroit, MI 48201, USA.

Ellagsäure (EA), ein natürlich vorkommendes Pflanzenpolyphenol, besitzt breite chemoprotektive Eigenschaften. Es wurde gezeigt, dass diätetische EA die Inzidenz von N-2-Fluorenylacetamid-induzierter Hepatokarzinogenese bei Ratten und N-Nitrosomethylbenzylamin (NMBA)-induzierten Ösophagustumoren reduziert. In dieser Studie wurden Veränderungen in der Expression und Aktivität spezifischer hepatischer und ösophagealer mukosaler Cytochrome P450 (P450) und Phase-II-Enzyme nach diätetischer EA-Behandlung untersucht. Leber- und Ösophagusmukosa-Mikrosomen und -Zytosol wurden aus drei Gruppen von Fisher-344-Ratten gewonnen, die 23 Tage lang eine AIN-76-Diät erhielten, die keine EA oder 0,4 oder 4,0 g/kg EA enthielt.

In der Leber nahm der Gesamt-P450-Gehalt um bis zu 25 % ab, und die P450-2E1-katalysierte p-Nitrophenol-Hydroxylierung sank um 15 %. Es wurden keine Veränderungen in der P450-1A1-, 2B1- oder 3A1/2-Expression oder -Aktivität oder der Cytochrom-b5-Aktivität beobachtet. Die P450-Reduktase-Aktivität nahm um bis zu 28 % ab. Die mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH)-Expression sank nach EA-Behandlung um bis zu 85 %, aber die mEH-Aktivitäten änderten sich nicht. Die hepatischen Phase-II-Enzyme Glutathion-S-Transferase (GST), NAD(P)H:Chinonreduktase (NAD(P)H:QR) und UDP-Glucuronosyltransferase (UDPGT) Aktivitäten stiegen um bis zu 26, 17 bzw. 75 %.

Assays für spezifische Formen von GST zeigten deutliche Aktivitätssteigerungen der Isoenzyme 2-2 (190 %), 4-4 (150 %) und 5-5 (82 %). In der Ratten-Ösophagusmukosa konnte nur P450 1A1 mittels Western-Blot-Analyse nachgewiesen werden, und Androstendion war der einzige nachweisbare P450-Metabolit von Testosteron. Es gab jedoch keine Unterschiede in der Expression von P450 1A1, der Bildung von Androstendion oder den NAD(P)H:QR-Aktivitäten zwischen Kontroll- und EA-gefütterten Ratten im Ösophagus.

Obwohl es keinen signifikanten Rückgang der gesamten GST-Aktivität, gemessen mit 1-Chlor-2,4-dinitrobenzen (CDNB), gab, gab es einen signifikanten Rückgang der Aktivität des Isoenzyms 2-2 (66 % der Kontrolle). In-vitro-Inkubationen zeigten, dass EA in einer Konzentration von 100 µM die Aktivitäten von P450 2E1, 1A1 und 2B1 um 87, 55 bzw. 18 % hemmte, aber die 3A1/2-Aktivität nicht beeinflusste. Unter Verwendung standardmäßiger kinetischer Analysen im stationären Zustand wurde gezeigt, dass EA ein potenter nicht-kompetitiver Inhibitor sowohl der hepatischen mikrosomalen Ethoxyresorufin-O-Deethylase als auch der p-Nitrophenol-Hydroxylase-Aktivitäten war, mit scheinbaren Ki-Werten von ungefähr 55 bzw. 14 µM.

Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass EA eine Abnahme des gesamten hepatischen P450 mit einem signifikanten Effekt auf das hepatische P450 2E1 bewirkt, einige hepatische Phase-II-Enzymaktivitäten (GST, NAD-(P)H:QR und UDPGT) erhöht und die hepatische mEH-Expression verringert. Es hemmt auch die katalytische Aktivität einiger P450-Isoenzyme in vitro. Somit könnte der chemopräventive Effekt von EA gegen verschiedene chemisch induzierte Krebserkrankungen eine Verringerung der Metabolismusraten dieser Karzinogene durch Phase-I-Enzyme umfassen, sowohl durch direkte Hemmung der katalytischen Aktivität als auch durch Modulation der Genexpression, zusätzlich zu Effekten auf die Expression von Phase-II-Enzymen, wodurch die Fähigkeit der Zielgewebe, reaktive Zwischenprodukte zu entgiften, verbessert wird.

Studienzusammenfassung #4

p53/p21(WAF1/CIP1)-Expression und ihre mögliche Rolle bei G1-Arrest und Apoptose in Ellagsäure-behandelten Krebszellen.

Entnommen aus:Cancer Lett 1999 Mar 1;136(2):215-21
Narayanan BA, Geoffroy O, Willingham MC, Re GG, Nixon DW.
Cancer Prevention Program, Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, Charleston 29425, USA. bhagavati@musc.edu

Ellagsäure ist eine phenolische Verbindung, die in Früchten und Nüssen vorkommt, darunter Himbeeren, Erdbeeren und Walnüsse. Sie ist bekannt dafür, bestimmte Karzinogen-induzierte Krebsarten zu hemmen und kann andere chemopräventive Eigenschaften besitzen. Die Auswirkungen von Ellagsäure auf Zellzyklusereignisse und Apoptose wurden in Zervixkarzinom (CaSki)-Zellen untersucht. Wir fanden heraus, dass Ellagsäure in einer Konzentration von 10(-5) M innerhalb von 48 Stunden einen G1-Arrest induzierte, das gesamte Zellwachstum hemmte und nach 72 Stunden Behandlung Apoptose in CaSki-Zellen auslöste. Die Aktivierung des cdk-inhibitorischen Proteins p21 durch Ellagsäure legt eine Rolle der Ellagsäure bei der Zellzyklusregulation von Krebszellen nahe.

Studienzusammenfassung #5

Chemoprävention der ösophagealen Tumorentstehung durch diätetische Verabreichung von lyophilisierten schwarzen Himbeeren.

Entnommen aus: Cancer Res 2001 Aug 15;61(16):6112-9
Kresty LA, Morse MA, Morgan C, Carlton PS, Lu J, Gupta A, Blackwood M, Stoner GD.
Division of Environmental Health Sciences, School of Public Health, Comprehensive Cancer Center, The Ohio State University, Columbus, Ohio 43210, USA.

Der Verzehr von Obst und Gemüse wurde immer wieder mit einem verringerten Risiko für eine Reihe von Krebsarten des Aero-Verdauungstrakts, einschließlich Speiseröhrenkrebs, in Verbindung gebracht. Wir haben einen "lebensmittelbasierten" chemopräventiven Ansatz gewählt, um das hemmende Potenzial von lyophilisierten schwarzen Himbeeren (LBRs) gegen die N-Nitrosomethylbenzylamin (NMBA)-induzierte Speiseröhrentumorentstehung bei F344-Ratten während der Initiations- und Postinitiationsphasen der Karzinogenese zu bewerten. Anti-Initiationsstudien umfassten einen 30-wöchigen Tumorgenese-Bioassay, die Quantifizierung von DNA-Addukten und eine NMBA-Metabolismusstudie. Die Fütterung von 5 und 10 % LBRs für 2 Wochen vor der NMBA-Behandlung (0,25 mg/kg, wöchentlich für 15 Wochen) und während eines 30-wöchigen Bioassays reduzierte die Tumormultiplizität signifikant (39 bzw. 49 %). In einem Kurzzeit-Bioassay hemmten 5 und 10 % LBRs die Bildung des promutagenen Adduktes O(6)-Methylguanin (O(6)-meGua) um 73 bzw. 80 % nach einer Einzeldosis NMBA von 0,25 mg/kg. Die Fütterung von 5 % LBRs hemmte auch signifikant die Adduktbildung (64 %) nach NMBA-Verabreichung von 0,50 mg/kg. Das postinitiatorische hemmende Potenzial der Beeren wurde in einem zweiten Bioassay mit Opferungen nach 15, 25 und 35 Wochen bewertet. Die Verabreichung von LBRs begann nach der NMBA-Behandlung (0,25 mg/kg, dreimal pro Woche für 5 Wochen). LBRs hemmten die Tumorprogression, was sich durch signifikante Reduktionen in der Bildung präneoplastischer Speiseröhrenläsionen, verringerte Tumorinzidenz und -multiplizität sowie reduzierte Zellproliferation zeigte. Nach 25 Wochen reduzierten sowohl 5 als auch 10 % LBRs die Tumorinzidenz (54 bzw. 46 %), die Tumormultiplizität (62 bzw. 43 %), die Proliferationsraten und die Entwicklung präneoplastischer Läsionen signifikant. Nach 35 Wochen reduzierten jedoch nur 5 % LBRs die Tumorinzidenz und -multiplizität, Proliferationsindizes und die Bildung präneoplastischer Läsionen signifikant. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die diätetische Verabreichung von LBRs Ereignisse sowohl der Initiations- als auch der Promotions-/Progressionsphasen der Karzinogenese hemmte, was vielversprechend ist angesichts der begrenzten Anzahl von Chemopräventiva mit diesem Potenzial.

Studienzusammenfassung #6

Hemmende Wirkung von Ellagsäure-Derivaten auf die DNA-Gyrase.

Entnommen aus: Cancer Res 2001 Aug 15;61(16):6112-9
Bioorg Med Chem Lett 1998 Jan 6;8(1):97-100

Weinder-Wells MA, Altom J, Fernandez J, Fraga-Spano SA, Hilliard J, Ohemeng K, Barrett JF.
R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ 08869, USA.

Es wurde festgestellt, dass Ellagsäure die E. coli DNA-Gyrase-Supercoiling mit ungefähr der gleichen Wirksamkeit wie Nalidixinsäure hemmt. Tricyclische Analoga der Ellagsäure, die sich in Anzahl und Position der Hydroxygruppen sowie deren Ersatz durch Halogene unterscheiden, wurden synthetisiert. Die biologische Aktivität dieser Analoga wird diskutiert.

Studienzusammenfassung #7

Antioxidative Eigenschaften neuartiger Präparate – Bioflavonoid-Derivate und Tannine. (Dies ist eine Übersetzung. Artikel in russischer Sprache verfasst)

Entnommen aus: Eksp Klin Farmakol 2001 Mar-Apr;64(2):55-9

Iakovleva LV, Gerasimova OA, Karbusheva IV, Ivakhnenko AK, Buniatian ND, Sakharova TS.
Central Research Laboratory, Ukrainian Pharmaceutical Academy, ul. Pushkinskaya 53, Charkow, 310002 Ukraine.

Neue medizinische Pflanzenpräparate polyphenolischen Ursprungs, die Derivate von Bioflavonoiden (Piflamin) und Ellagotanninen (Altan und Ellagsäure) darstellen, wurden experimentell untersucht. Die Medikamente zeigten antioxidative Eigenschaften, die sich in der Hemmung einer pathologischen Lipidperoxidation, der Wiederherstellung der funktionellen Aktivität der Komponenten des antioxidativen Systems und der Stabilisierung der Hepatozytenmembranen manifestierten.

Studienzusammenfassung #8

Integration von humanem Immundefizienz-Virus Typ 1 cDNA: Neue aromatische hydroxylierte Inhibitoren und Studien zum Inhibitionsmechanismus.

Entnommen aus: Antimicrob Agents Chemother 1998 Sep;42(9):2245-53

Farnet CM, Wang B, Hansen M, Lipford JR, Zalkow L,
Robinson WE Jr, Siegel J, Bushman F.
Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, Kalifornien, USA.

Die Integration der cDNA des humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) ist ein notwendiger Schritt für die Virusreplikation. Integrase, das vom Virus kodierte Enzym, das für die Integration wichtig ist, wurde bisher nicht als Ziel für klinisch nützliche Inhibitoren genutzt. Hier berichten wir über die Identifizierung neuer polyhydroxylierter aromatischer Integrase-Inhibitoren, darunter Ellagsäure, Purpurogallin, 4,8,12-Trioxatricornan und Hypericin, wobei letzteres bekanntermaßen die Virusreplikation hemmt. Diese Verbindungen und andere wurden in Assays mit subviralen Präintegrationskomplexen (PICs) charakterisiert, die aus HIV-1-infizierten Zellen isoliert wurden. Hypericin hemmte PIC-Assays, während die anderen getesteten Verbindungen inaktiv waren. Ein Cross-Screening dieser und anderer Integrase-Inhibitoren gegen zusätzliche DNA-modifizierende Enzyme zeigte, dass keine der polyhydroxylierten aromatischen Verbindungen gegen Enzyme aktiv ist, die keine Metalle benötigen (Methylasen, eine Pockenvirus-Topoisomerase). Alle waren jedoch mit metallabhängigen Enzymen (Restriktionsenzyme, eine Reverse Transkriptase) kreuzreaktiv, was Metallatome im Hemmmechanismus impliziert. In mechanistischen Studien lokalisierten wir die Bindung einiger Inhibitoren an die katalytische Domäne der Integrase, indem wir die Bindungskonkurrenz durch markierte Nukleotide untersuchten. Diese Ergebnisse helfen, den Wirkmechanismus der polyhydroxylierten aromatischen Inhibitoren aufzuklären und geben praktische Hinweise für die weitere Entwicklung von Inhibitoren.

Studienzusammenfassung #9

Hemmung der Leberfibrose durch Ellagsäure.

Entnommen aus: Indian J Physiol Pharmacol 1996 Oct;40(4):363-6

Thresiamma KC, Kuttan R.
Amala Cancer Research Centre, Amala Nagar, Trichur, Kerala.

Die chronische Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff in flüssigem Paraffin (1,7) i.p.; 0,15 ml, (20 Dosen) führte zu einer schweren Hepatotoxizität, wie aus den erhöhten Serum- und Leberwerten von Glutamat-Pyruvat-Transaminase, alkalischer Phosphatase und Lipidperoxiden hervorgeht. Die chronische Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff führte auch zu Leberfibrose, wie aus pathologischen Analysen sowie erhöhten Leber-Hydroxyprolin-Werten hervorgeht. Die orale Verabreichung von Ellagsäure reduzierte signifikant die erhöhten Enzymwerte, Lipidperoxid- und Leber-Hydroxyprolin-Werte bei diesen Tieren und korrigierte die Leberpathologie. Diese Ergebnisse zeigen, dass die orale Verabreichung von Ellagsäure die Toxizität von Tetrachlorkohlenstoff und die anschließende Fibrose umgehen kann.

Studienzusammenfassung #10

Die schützende Wirkung von Ellagsäure bei experimenteller Myokarditis [Dies ist eine Übersetzung. Artikel in russischer Sprache verfasst]

Entnommen aus: Eksp Klin Farmakol 1998 May-Jun;61(3):32-4

Iakovleva LV, Ivakhnenko AK, Buniatian ND.
Central Research Laboratory, Ukranian Pharmaceutical Academy, Charkow, Ukraine.

Der Artikel präsentiert Material zur Untersuchung der kardioprotektiven Wirkung von Ellagsäure an einem Modell der Neoepinephrine-Myokarditis bei Ratten. In Dosen von 0,5-1 mg/kg bewirkt Ellagsäure eine ausgeprägte antioxidative Wirkung. Stellt die gestörten Myokardfunktionen wieder her. Das Referenzmittel Vitamin E (50 mg/kg) ist Ellagsäure als Kardioprotektor unterlegen. Die Wirkung von 0,5 mg/kg Ellagsäure war stabiler als die einer 1 mg/kg-Dosis. Die kardioprotektive Aktivität der untersuchten Medikamente wurde anhand der POL-Parameter in einem Myokardhomogenat und Blutserum sowie anhand der EEG-Parameter und des Grades der Kardiomyozytenzytolyse bestimmt.