Glutatión en enfermedades humanas
El glutatión reducido (GSH) es el tiol no proteico más prevalente en las células animales. Su síntesis de novo y de recuperación sirve para mantener un ambiente celular reducido, y el tripéptido es un cofactor para muchas enzimas citoplasmáticas y también puede actuar como una importante modificación postraduccional en varias proteínas celulares. El tiol de la cisteína actúa como nucleófilo en reacciones con especies electrofílicas tanto exógenas como endógenas. Como consecuencia, las especies reactivas de oxígeno (ROS) son frecuentemente el objetivo del GSH en reacciones tanto espontáneas como catalíticas. Dado que las ROS tienen roles definidos en los eventos de señalización celular, así como en las patologías de enfermedades humanas, un desequilibrio en la expresión de GSH y las enzimas asociadas se ha implicado en una variedad de circunstancias. Se han demostrado vínculos de causa y efecto entre el metabolismo del GSH y enfermedades como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, la fibrosis quística (FQ), el VIH y el envejecimiento. La expresión polimórfica de las enzimas involucradas en la homeostasis del GSH influye en la susceptibilidad y progresión de estas afecciones. Esta revisión proporciona una visión general de la importancia biológica del GSH a nivel celular y del organismo.
El glutatión (GSH) es un tripéptido soluble en agua compuesto por los aminoácidos glutamina, cisteína y glicina. El grupo tiol es un potente agente reductor, lo que convierte al GSH en el tiol de molécula pequeña intracelular más abundante, alcanzando concentraciones milimolares en algunos tejidos. Como importante antioxidante, el GSH desempeña un papel en la desintoxicación de una variedad de compuestos electrofílicos y peróxidos a través de la catálisis por las glutatión S-transferasas (GST) y las glutatión peroxidasas (GPx). La importancia del GSH es evidente por su amplia utilidad en plantas, mamíferos, hongos y algunos organismos procariotas. Además de la desintoxicación, el GSH desempeña un papel en otras reacciones celulares, incluyendo el sistema glioxalasa, la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos, la regulación de la expresión de proteínas y genes a través de reacciones de intercambio tiol:disulfuro. El tripéptido puede existir intracelularmente en estado oxidado (GSSG) o reducido (GSH). Mantener relaciones óptimas de GSH:GSSG en la célula es fundamental para la supervivencia, por lo tanto, una regulación estricta del sistema es imperativa. Una deficiencia de GSH pone a la célula en riesgo de daño oxidativo. No es sorprendente que se observe un desequilibrio de GSH en una amplia gama de patologías, incluyendo cáncer, trastornos neurodegenerativos, fibrosis quística (FQ), VIH y envejecimiento. El papel del GSH en estos trastornos se discutirá en esta revisión.
Síntesis de glutatión
El GSH se sintetiza de novo a partir de los aminoácidos glicina, cisteína y ácido glutámico. La síntesis de GSH requiere la acción consecutiva de dos enzimas, la c-glutamilcisteína sintetasa (c-GCS) y la GSH sintetasa (Fig. 1). La c-GCS es un heterodímero compuesto por una subunidad pesada catalíticamente activa c-GCS-HS (73 kDa) y una subunidad reguladora c-GCS-LS (30 kDa) [4,5]. La regulación de la c-GCS es compleja. Se ha demostrado la inducción de la expresión de c-GCS en respuesta a diversos estímulos de manera específica para cada célula. La biodisponibilidad de la cisteína es limitante para la síntesis de GSH. La cisteína y la forma oxidada del aminoácido, cistina, son transportadas a la célula a través de transportadores dependientes e independientes de sodio, respectivamente. Los oxidantes (incluyendo el hiperóxido, H2O2 y los compuestos electrofílicos) promueven la absorción de cistina y un aumento concomitante en la expresión de c-GCS. La región promotora de c-GCS contiene un sitio de unión putativo AP-1, un elemento de respuesta antioxidante (ARE) y un elemento de respuesta a electrófilos. El sitio AP-1 es crítico para la expresión constitutiva de la subunidad c-GCS-HS. Las modificaciones postraduccionales de c-GCS también influyen en la síntesis de GSH [10,11]. Específicamente, la fosforilación de c-GCS conduce a la inhibición de la síntesis de GSH. El propio GSH regula la actividad de c-GCS a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Por lo tanto, el agotamiento de GSH aumenta la tasa de síntesis de GSH.
Ciclo redox del GSH
La formación de cantidades excesivas de especies reactivas de O2 (ROS), incluyendo peróxido (H2O2) y aniones superóxido (O2), es tóxica para la célula. Por lo tanto, los sistemas de metabolización y eliminación para eliminarlos son funcionalmente críticos y están estrictamente controlados en la célula. La GSH peroxidasa (GPx) en concierto con la catalasa y la superóxido dismutasa (SOD) funcionan para proteger la célula del daño debido a las ROS. La GPx desintoxica los peróxidos con el GSH actuando como donante de electrones en la reacción de reducción, produciendo GSSG como producto final. La reducción de GSSG es catalizada por la GSH reductasa (GR) en un proceso que requiere NADPH. La GR es un miembro de la familia de oxidorreductasas de disulfuro de flavoproteínas y existe como un dímero. En condiciones de estrés oxidativo, la GR se regula a nivel de transcripción, así como por modificaciones postraduccionales. Las alteraciones en la expresión y actividad de la GR se han implicado en el cáncer y el envejecimiento. La GPx es una proteína de 80 kDa compuesta por cuatro subunidades idénticas. Se han caracterizado cinco isoenzimas distintas de GPx en mamíferos (Tabla 1). Si bien las GPx se expresan de forma ubicua, las isoformas individuales son específicas de tejido. La expresión de GPx es inducida por el estrés oxidativo y la expresión aberrante de GPx se ha asociado con una amplia variedad de patologías, incluyendo hepatitis, VIH y una amplia variedad de cánceres, incluyendo piel, riñón, intestino y mama.