Supuestos sobre las enfermedades crónicas
por Laura Wright, revista OnEarth. Publicado el 9 de agosto de 2007
Los descubrimientos sobre cómo los químicos y las toxinas ambientales interactúan con nuestro ADN y nos hacen susceptibles a las enfermedades podrían revolucionar nuestro concepto de la enfermedad.
Martha Herbert, neuróloga pediátrica del Hospital General de Massachusetts en Boston, estudia imágenes cerebrales de niños con autismo. Un día, hace algunos años, estaba atendiendo pacientes cuando entró una niña de 3 años con más problemas cognitivos y conductuales de lo habitual. Era intolerante a la lactosa, y los alimentos que contenían gluten siempre le causaban malestar estomacal. Los niños autistas sufren profundamente, y no solo en su dificultad para establecer vínculos emocionales con los miembros de la familia, hacer amigos o tolerar desviaciones menores de sus rutinas diarias.
Herbert ha visto a muchos niños pequeños que habían tenido una docena o más de infecciones de oído para cuando llegaron a su consulta, y muchos otros —los "niños con problemas intestinales"— con diarrea crónica y otros problemas gastrointestinales, incluidas alergias alimentarias graves. Tales síntomas no encajan con la explicación tradicional del autismo como un trastorno genético con origen en el cerebro, y eso era precisamente lo que Herbert tenía en mente ese día. Ha visto a demasiados niños cuyos sistemas completos se han descontrolado.
Durante la cita de la pequeña, Herbert se enteró de que el padre de la niña era un científico informático, un bioinformático nada menos, alguien capacitado para analizar datos biológicos y detectar patrones de interés. Ella compartió con él su creencia de que la investigación del autismo estaba demasiado centrada en examinar los genes que desempeñan un papel en el desarrollo y la función cerebral, excluyendo otros factores, a saber, la susceptibilidad de los niños a las agresiones ambientales, como la exposición a productos químicos y sustancias tóxicas.
Inspirada por su conversación, Herbert salió de la oficina ese día con un plan: ella y el padre de la niña, John Russo, jefe de informática en el Instituto Tecnológico Wentworth, reunirían un equipo de genetistas y bioinformáticos para buscar en la literatura científica genes que pudieran estar implicados en el autismo sin estar necesariamente relacionados con el desarrollo cerebral o el sistema nervioso.
El grupo escaneó bases de datos de genes que ya se sabía que respondían a sustancias químicas en el medio ambiente, seleccionando aquellos que se encuentran dentro de secuencias de ADN con presuntos vínculos con el autismo. Encontraron más de cien coincidencias, lo que reforzó la creencia de Herbert de que tales sustancias químicas interactúan con genes específicos para hacer que ciertos niños sean susceptibles al autismo.
Aunque algunas enfermedades se heredan a través de una sola mutación genética —la fibrosis quística y la anemia falciforme son ejemplos—, el modelo clásico de "un gen, una enfermedad" no explica adecuadamente la compleja interacción entre el código genético único de un individuo y su historial personal de exposiciones ambientales.
Esa frágil red de interacciones, cuando se desequilibra, es probablemente lo que causa muchas enfermedades crónicas: cáncer, obesidad, asma, enfermedades cardíacas, autismo y Alzheimer, por nombrar solo algunas. Para desentrañar los mecanismos biológicos subyacentes de estas enfermedades aparentemente intratables, los científicos necesitan comprender el diálogo molecular preciso que ocurre entre nuestros genes y el medio ambiente: dónde vivimos y trabajamos, qué comemos, bebemos, respiramos y ponemos en nuestra piel.
La revisión bibliográfica de Herbert fue un guiño en esta dirección, pero la obtención de las respuestas en un laboratorio ha estado mucho más allá de su alcance o del de cualquier otra persona, hasta ahora. Considere por un momento que los humanos tenemos unos 30,000 genes, que interactúan de innumerables maneras con uno o más de los 85,000 productos químicos sintéticos producidos comercialmente, así como con metales pesados, alimentos, medicamentos, una miríada de contaminantes en el aire y el agua, y cualquier otra cosa que nuestros cuerpos absorben del medio ambiente.
La finalización del Proyecto Genoma Humano en 2003 dotó a los científicos de un mapa básico de cada gen del cuerpo humano, permitiéndoles profundizar en las formas en que nuestro ADN controla quiénes somos y por qué enfermamos, en parte al ampliar nuestra comprensión de cómo los genes responden a factores externos.
En los años previos a la finalización del proyecto, los científicos comenzaron a desarrollar nuevas y potentes herramientas para estudiar nuestros genes. Una de ellas es el llamado chip genético, o micromatriz de ADN, que surgió de la unión de la biología molecular y la informática. El prototipo más antiguo se ideó hace aproximadamente una década; desde entonces, estos diminutos dispositivos, así como otras herramientas de investigación molecular, han crecido exponencialmente en su sofisticación, empujando a la ciencia médica hacia una nueva frontera.
Los chips genéticos son pequeños, a menudo no más grandes que un dominó típico o una lámina de vidrio de laboratorio, pero pueden contener miles de genes a la vez. Los genes humanos se sintetizan y se unen a la superficie del chip de tal manera que una única copia de cada gen —hasta todos los genes del genoma completo de un organismo— se fija en un patrón de cuadrícula. El micromatriz de ADN permite a los científicos tomar una instantánea molecular de la actividad de cada gen en una célula en un momento dado.
El proceso funciona de la siguiente manera: Cada célula de tu cuerpo contiene el mismo ADN, pero la actividad del ADN —o expresión— es diferente en una célula hepática, por ejemplo, que en una célula pulmonar, cerebral o inmunitaria. Supongamos que un científico desea analizar el efecto de un pesticida particular en la actividad genética en las células hepáticas. (Esto tiene sentido, ya que es el hígado el que procesa y elimina muchas toxinas del cuerpo).
Un investigador expondría primero un cultivo de células hepáticas en un tubo de ensayo a una dosis precisa del químico. La actividad de un gen se observa a través de la acción de su ARN, moléculas que transmiten los mensajes químicos emitidos por el ADN. El ARN se extrae del tubo de ensayo, se suspende en una solución y luego se vierte sobre el chip genético. Cualquier molécula de ARN dada se unirá solo al gen específico que la generó. Los genes en el chip con la mayor cantidad de ARN adherido son los que estuvieron más activos en las células hepáticas, o más "altamente expresados".
Los genes que no tienen ARN adherido se consideran "apagados" en esas células. Los científicos utilizan la micromatriz para comparar las células expuestas con las células de control no expuestas (ver recuadro). Aquellos genes que muestran actividad en las células expuestas pero no en las células de control, o viceversa, son los que pueden haber sido más afectados por la exposición al pesticida.
Los micromatrices de ADN abren la puerta a una forma completamente nueva de probar la seguridad de los productos químicos sintéticos: cada producto químico altera el patrón de actividad génica de maneras específicas, y por lo tanto posee una huella genética única. Si la huella genética de un producto químico coincide estrechamente con la de otra sustancia que ya se sabe que es tóxica, hay buenas razones para sospechar que ese producto químico también puede causarnos daño.
En última instancia, las agencias gubernamentales encargadas de regular los productos químicos y proteger nuestra salud podrían utilizar este método, un aspecto de un campo llamado toxicogenómica, para examinar los miles de productos químicos no probados o estudiados inadecuadamente que circulan en nuestro medio ambiente. En otras palabras, estas agencias podrían hacer nuestro mundo más seguro identificando —y, se espera, prohibiendo— las sustancias peligrosas.
Para un campo tan joven, la toxicogenómica ya ha comenzado a desafiar algunas suposiciones fundamentales sobre los orígenes de las enfermedades y los mecanismos a través de los cuales los productos químicos y las diversas exposiciones ambientales afectan a nuestros cuerpos. Considere el caso del mercurio, que fue identificado como venenoso hace muchos siglos. Su potencial para causar estragos en el sistema nervioso humano se demostró de la manera más trágica en el envenenamiento masivo del pueblo pesquero japonés de Minamata en la década de 1950. Más recientemente, los científicos han comenzado a acumular pruebas que sugieren que el mercurio también daña el sistema inmunitario.
En 2001, Jennifer Sass, neurotoxicóloga y científica principal del Consejo de Defensa de los Recursos Naturales (NRDC), que entonces era investigadora postdoctoral en la Universidad de Maryland, diseñó un experimento que incluía el uso de micromatrices y otras herramientas moleculares para determinar cómo, exactamente, el mercurio interfería con nuestros sistemas nervioso e inmunitario.
Cultivó células en tubos de ensayo —un conjunto de células cerebrales de ratón, otro de células hepáticas de ratón— y las expuso a diversas dosis de mercurio para poder ver qué genes se activaban y desactivaban en presencia del metal tóxico. En las células cerebrales y hepáticas, observó una actividad inusual en el gen interleucina-6, que responde a la infección y dirige el desarrollo de las neuronas.
"Creíamos que teníamos el mercurio controlado", dice Ellen Silbergeld, profesora de ciencias de la salud ambiental en la Universidad Johns Hopkins, quien colaboró con Sass en el estudio. Las herramientas genómicas pueden identificar los efectos de otros productos químicos al permitir a los científicos "ir de pesca", como dice Silbergeld, en busca de cosas que no sabían que debían buscar.
Los hallazgos de Sass, Silbergeld y otros indican que el mercurio podría desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades que implican disfunción del sistema inmunitario. Estas enfermedades quizás incluyan el autismo —piense en los pacientes de Herbert con su inexplicable colección de infecciones y alergias—, pero también la oleada de trastornos autoinmunes que no podemos explicar completamente, desde la enfermedad de Graves y la artritis reumatoide hasta la esclerosis múltiple y el lupus.
"¿Necesitamos reevaluar nuestras advertencias sobre el pescado?", pregunta Silbergeld. "¿Nuestras regulaciones realmente protegen a las personas más sensibles?" Nos enfocamos en mujeres embarazadas y niños porque hemos asumido que los efectos neurotóxicos del mercurio son más dañinos para aquellos cuyos cerebros aún se están desarrollando.
Los hallazgos de Sass y Silbergeld no contradicen esa suposición, pero sí sugieren que podría haber otros adultos mucho más vulnerables de lo que habíamos pensado, que simplemente no pueden tolerar el efecto más sutil que el metal tiene en su sistema inmunológico debido a una peculiaridad en su composición genética. Diseñar advertencias sobre el consumo de pescado para esas personas, cuyas sensibilidades están codificadas en su ADN, es un desafío que nunca antes hemos abordado.
Para traducir los nuevos hallazgos sobre cómo los productos químicos afectan la actividad genética en algo de mayor valor para la salud pública, será necesario comprender con precisión las diminutas diferencias genéticas entre nosotros que hacen que una persona o grupo de personas sea más vulnerable que otras a ciertas exposiciones ambientales.
Una forma de hacerlo es modificando ligeramente el chip genético para permitir a los investigadores escanear hasta un millón de variantes genéticas comunes —"ortografías" alternativas de los genes, por así decirlo, que difieren en una sola letra— para buscar pequeñas diferencias que podrían hacer que algunas personas sean más propensas a enfermarse por una exposición tóxica.
Nuestros intentos de identificar a aquellos que son más susceptibles genéticamente a desarrollar una enfermedad en particular como resultado de las exposiciones ambientales ya han producido importantes conocimientos. Patricia Buffler, decana emérita de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de California, Berkeley, ha descubierto que los niños con una determinada variante genética pueden ser susceptibles a desarrollar leucemia en zonas de mucho tráfico, donde es probable que estén expuestos a compuestos de benceno en los gases de escape de los automóviles.
Otros estudios han encontrado que una variación genética particular en algunas mujeres que beben agua municipal clorada conduce a una mayor probabilidad de que den a luz bebés con bajo peso. Otros aún han encontrado que una versión específica de un gen inmune, HLA-DP, hace que las personas sean vulnerables a los efectos tóxicos del metal berilio, que causa una afección pulmonar crónica en la población genéticamente sensible.
Esta vulnerabilidad particular plantea algunas cuestiones laborales complicadas. La exposición tóxica al berilio ocurre casi exclusivamente en entornos industriales donde soldadores y otros maquinistas entran en contacto con el metal mientras fabrican equipos para la industria de defensa, computadoras y otros productos electrónicos. ¿Deberían los empleadores realizar pruebas a sus trabajadores para detectar variantes genéticas que puedan ponerlos en riesgo de desarrollar una enfermedad? ¿Podría usarse esa información para prohibirle a alguien un trabajo? Tales consideraciones éticas, y sus ramificaciones legales y de políticas públicas, solo se multiplicarán a medida que aprendamos más.
Pero primero, una pregunta más fundamental: ¿Entendemos siquiera cuáles son las enfermedades crónicas actuales? Parece que lo que llamamos autismo en realidad pueden ser muchas enfermedades que hemos agrupado porque los afectados parecen comportarse de manera similar. Los médicos basan su diagnóstico en síntomas conductuales, no en lo que causó esos síntomas. Algunos científicos ahora se refieren a la condición como "autismos", reconociendo que aún no hemos encontrado un mecanismo biológico único y unificador, a pesar de la identificación, en algunos estudios, de un puñado de genes que pueden conferir una mayor vulnerabilidad.
Pero entonces, los genes o las exposiciones ambientales que parecen ser factores causales importantes en un estudio pueden no aparecer en absoluto en otro. Esto lleva a los científicos a preguntarse si el problema no es que la enfermedad es tan diversa en sus orígenes biológicos que solo un estudio verdaderamente masivo —que involucre a muchos miles de pacientes— tendría el poder estadístico para desentrañar los diversos factores involucrados.
La misma dificultad probablemente se aplica a muchas enfermedades crónicas, explica Linda Greer, toxicóloga y directora del programa de salud del NRDC. "Lo que consideramos asma, por ejemplo, probablemente no sea una sola condición en absoluto. Probablemente sean muchas enfermedades diferentes que hoy simplemente llamamos asma".
Explicaciones aparentemente contradictorias de la epidemia podrían resultar todas ciertas. Hasta que podamos discernir qué hace que un niño asmático sea diferente del siguiente —cómo y por qué difieren sus respectivas composiciones moleculares—, los tratamientos o medidas preventivas que funcionan para un niño seguirán fallando para otro.
En los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Muin Khoury, director de la Oficina Nacional de Genómica de la Salud Pública, ha creado modelos teóricos para intentar averiguar cuántos factores diferentes pueden estar implicados en la mayoría de las enfermedades crónicas. Sus hallazgos sugieren que alguna combinación de 10 a 20 genes más un número similar de influencias ambientales podrían explicar la mayoría de las complejas enfermedades crónicas que afectan a la población.
Pero para analizar cómo incluso una docena de genes interactúan con una docena de exposiciones ambientales en grandes poblaciones se requieren estudios amplios: un número inmenso de personas y enormes volúmenes de datos, desde mediciones precisas de la actividad génica dentro de las células hasta un registro exacto de la exposición del "sujeto" a peligros ambientales. Los micromatrices y otras herramientas moleculares ahora hacen posibles tales estudios.
En 2003, la Universidad de Columbia y el gobierno noruego lanzaron juntos el Cohorte de Nacimientos de Autismo, una de las investigaciones más grandes sobre el autismo de la historia. El estudio hará un seguimiento de 100,000 madres y niños noruegos —desde antes del nacimiento hasta los 18 años— recopilando datos clínicos, sangre, orina y otros materiales biológicos. También recopilará ARN para analizar la actividad genética.
Aunque los resultados iniciales se esperan para 2011, este estudio tardará décadas en completarse, y las muestras de ARN deberán archivarse minuciosamente mientras los investigadores esperan financiación adicional. Aunque el estudio actual no se centra en la salud ambiental per se, los investigadores planean medir una variedad de exposiciones biológicas —incluidas infecciones, toxinas ambientales y deficiencias dietéticas— en cada madre e hijo.
A medida que los niños crezcan y algunos desarrollen enfermedades, los científicos tendrán registros completos para analizar las similitudes y diferencias clave. ¿Qué genes tienen en común los niños enfermos? ¿Qué exposiciones químicas fueron las más significativas?
Las respuestas pueden proporcionar pistas no solo sobre los orígenes del autismo, sino también sobre muchos otros trastornos, desde la parálisis cerebral hasta el asma y la diabetes. Otros proyectos de archivo son aún más ambiciosos, como el proyecto Biobanco del Reino Unido, que ha comenzado a inscribir a 500,000 personas para crear el recurso más grande del mundo para estudiar el papel del medio ambiente y la genética en la salud y la enfermedad.
Por muy vitales que resulten estos estudios para nuestra comprensión de las enfermedades humanas, un cincuentenario que participe en el proyecto Biobanco del Reino Unido no es probable que coseche los frutos. "Llevará mucho tiempo dar sentido a los datos", dice Paul Nurse, premio Nobel de medicina de 2001 y presidente de la Universidad Rockefeller.
Según Nurse, es muy posible que la mayoría de los investigadores que inician estos estudios hoy no vean los resultados finales; los datos serán analizados por sus hijos. En su opinión, esa es una razón más para "ponerse manos a la obra". En respuesta a la preocupación de que las exposiciones ambientales estuvieran afectando la salud de los niños, la administración Clinton lanzó en 2000 el Estudio Nacional de Niños, la empresa más grande de este tipo en los Estados Unidos, bajo los auspicios de los Institutos Nacionales de Salud.
El objetivo era inscribir a 100.000 niños; desde entonces se ha añadido un componente de biobanco genético. Los investigadores aún no han reclutado participantes, en parte debido a las incertidumbres financieras. La propuesta de presupuesto de la administración Bush de 2007 eliminó completamente el dinero para el estudio, aunque el Congreso restableció los fondos en febrero.
La ironía es que recortar la financiación de este tipo de proyectos puede ser la opción más cara de todas. Incluso si abordamos con éxito cuestiones políticas que dominan las campañas, como el aumento vertiginoso de los costes médicos y el creciente número de personas sin seguro, nuestra incapacidad para considerar los mecanismos fundamentales de la enfermedad —la interacción entre nuestros genes y el medio ambiente— aún podría llevarnos a la bancarrota, social si no económicamente.
Hasta que no seamos capaces de interrumpir el avance hacia la enfermedad mucho antes, basándonos en nuestro creciente conocimiento de cómo interactúan los genes y el medio ambiente, la medicina seguirá siendo la práctica de "volver a unir a las personas después de que han sido atropelladas por el tren", dice Wayne Matson, colega de Martha Herbert que estudia la enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas en el Hospital de Veteranos Edith Nourse Rogers Memorial en Bedford, Massachusetts.
"Sería mucho mejor si supiéramos cómo quitar a esa persona de las vías en primer lugar".