Excitotoxinas: el asesino definitivo del cerebro

Excitotoxinas: El destructor definitivo del cerebro

El ácido glutámico (también llamado "glutamato") es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro humano y de mamíferos (1-3). Las neuronas de glutamato forman una extensa red en la corteza, el hipocampo, el cuerpo estriado, el tálamo, el hipotálamo, el cerebelo y el sistema visual/auditivo (4). Como consecuencia, la neurotransmisión de glutamato es esencial para la cognición, la memoria, el movimiento y la sensación (especialmente el gusto, la vista, el oído) (3).

El glutamato y su "primo" bioquímico, el ácido aspártico o aspartato, son los dos aminoácidos más abundantes en el cerebro (5). El aspartato también es un neurotransmisor excitatorio importante y puede activar las neuronas en lugar del glutamato (1,2). El glutamato y el aspartato pueden ser sintetizados por las células entre sí, y el glutamato también puede ser producido a partir de varios otros aminoácidos (5). El glutamato y el aspartato son ambos comunes en los alimentos.

El gluten de trigo es 43% glutamato, la proteína de la leche caseína es 23% glutamato y la proteína de gelatina es 12% glutamato. Uno de los aditivos alimentarios más comunes en el mundo desarrollado es el MSG (glutamato monosódico), un potenciador del sabor. Para 1972, se añadían 576 millones de libras de MSG a los alimentos anualmente, y el uso de MSG se ha duplicado cada década desde 1948 (2).

El ácido aspártico es la mitad del ahora omnipresente edulcorante aspartamo (NutraSweet), que es la base de postres dietéticos, bebidas bajas en calorías, chicles, etc. (2,6). Así, incluso una mirada superficial al glutamato/aspartato en la química cerebral, los alimentos y la tecnología de aditivos alimentarios indica un papel importante para ellos en nuestras vidas. Sin una neurotransmisión normal de glutamato/aspartato, seríamos vegetales mentales y conductuales sordos y ciegos. Sin embargo, irónicamente, el glutamato y el aspartato son las dos principales excitotoxinas de las 70 descubiertas hasta ahora (1-3,6).

Las excitotoxinas son sustancias bioquímicas (generalmente aminoácidos, análogos de aminoácidos o derivados de aminoácidos) que pueden reaccionar con receptores neuronales especializados, los receptores de glutamato, en el cerebro o la médula espinal de tal manera que causan daño o muerte a una amplia variedad de neuronas. Una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas crónicas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la demencia por accidente cerebrovascular (multiinfarto), la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia asociada al SIDA, se cree ahora que son causadas, al menos en parte, por la acción excitotóxica del glutamato/aspartato (1-3,7-10).

Incluso la típica pérdida de memoria, la confusión y el deterioro intelectual leve que a menudo ocurren en la mediana y la vejez pueden ser causados por la excitotoxicidad por glutamato/aspartato (2,6). Las enfermedades agudas y las afecciones médicas como el daño cerebral por accidente cerebrovascular, el daño cerebral isquémico (flujo sanguíneo reducido), el síndrome de abstinencia de alcohol, los dolores de cabeza, las convulsiones epilépticas prolongadas, el daño cerebral hipoglucémico, el daño cerebral por traumatismo craneoencefálico y el daño cerebral hipóxico (bajo oxígeno)/anóxico (sin oxígeno) (por ejemplo, por envenenamiento por monóxido de carbono o cianuro, ahogamiento cercano, etc.) también se cree que son causadas, al menos en parte, por la excitotoxicidad por glutamato/aspartato (1-3, 7-11).

La investigación médica se centra cada vez más en formas de combatir la excitotoxicidad. Un medicamento llamado "memantina" que bloquea el principal sitio de excitotoxicidad por glutamato en las neuronas, el receptor NMDA de glutamato (más sobre esto más adelante), se ha utilizado clínicamente en Alemania con un éxito significativo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer desde 1991. La acción bloqueadora del receptor NMDA de glutamato de la memantina también ha mostrado ser prometedora en la enfermedad de Parkinson, el dolor neuropático diabético, el glaucoma, la demencia por VIH, la demencia alcohólica y la demencia vascular (por accidente cerebrovascular o arteriosclerosis) (12).

Los bloqueadores experimentales del receptor NMDA de glutamato, como el MK-801 (dizocilpina), también han demostrado la capacidad de reducir o eliminar el daño cerebral causado por afecciones agudas como el accidente cerebrovascular, la isquemia/hipoxia/anoxia, la hipoglucemia grave, la lesión de la médula espinal y el traumatismo craneoencefálico (1-3). Sin embargo, los pocos medicamentos disponibles para bloquear la excitotoxicidad, tanto clínicos como experimentales, tienen un potencial significativo de efectos secundarios: pueden bloquear la neurotransmisión normal y esencial del glutamato, así como la excitotoxicidad (1-3,12). Afortunadamente, una revisión de los fundamentos de la excitotoxicidad por glutamato revela una serie de estrategias nutricionales/farmacológicas de extensión de la vida preventivas que minimizarán o incluso eliminarán el "lado oscuro" excitotóxico del glutamato/aspartato.

Excitotoxicidad 101

El glutamato y el aspartato son neurotransmisores. Los neurotransmisores son las sustancias químicas que permiten que las neuronas se comuniquen e influyan entre sí. Los neurotransmisores sirven para excitar a las neuronas para que actúen o para inhibirlas. Los neurotransmisores se almacenan dentro de las neuronas en paquetes llamados "vesículas". Cuando una corriente eléctrica "dispara" a través de la superficie de una neurona, hace que algunas de las vesículas migren a las sinapsis y liberen su contenido de neurotransmisores en el espacio sináptico.

Luego, los neurotransmisores se difunden a través del espacio y se "conectan" a los receptores de la neurona receptora. Cuando suficientes receptores son activados simultáneamente por los neurotransmisores, la neurona "disparará" una corriente eléctrica por toda su membrana superficial, si el transmisor/receptores son excitatorios, o bien la neurona será inhibida para que no se descargue eléctricamente, si el neurotransmisor/receptores son inhibitorios. Todos los circuitos neuronales de nuestro cerebro funcionan a través de esta "carrera de relevos" interactuante de neurotransmisores que inducen la activación o inhibición eléctrica.

Los receptores de glutamato son excitatorios; literalmente excitan a las neuronas que los contienen para que realicen actividad eléctrica y celular. Existen 4 clases principales de receptores de glutamato: el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), el receptor de quisqualato/AMPA, el receptor de kainato y el receptor metabotrópico de AMPA. Cada uno de estos receptores tiene una estructura diferente y tiene efectos algo diferentes en las neuronas que excitan. El NMDA es el receptor de glutamato más común en el cerebro (13). Los receptores NMDA, kainato y quisqualato sirven para abrir canales iónicos.

Observando el diagrama del receptor NMDA, el receptor NMDA es el más complejo y tiene efectos más diversos y potencialmente devastadores en las neuronas receptoras que los demás. Cuando el glutamato o el aspartato se unen al receptor NMDA, desencadena un flujo de iones de sodio (Na) y calcio (Ca) hacia la neurona, y una salida de potasio (K).

Es este intercambio iónico el que desencadena que la neurona "dispare" una corriente eléctrica a través de la superficie de su membrana, lo que a su vez desencadena la liberación de neurotransmisores a cualquier otra neurona con la que la neurona recién disparada haga contacto sináptico. Los canales iónicos de kainato y AMPA permiten principalmente el intercambio de iones de Na y K, y generalmente causan corrientes eléctricas más breves y débiles que los receptores NMDA.

Así, cuando el glutamato/aspartato actúa a través de los receptores de kainato/AMPA, es débilmente excitatorio, pero cuando el glutamato/aspartato actúa a través de los receptores NMDA, son fuertemente excitatorios. (14) La activación del receptor NMDA es la base de la potenciación a largo plazo, que a su vez es la base de la consolidación de la memoria y la formación de la memoria a largo plazo. (14)

Observando el diagrama del receptor NMDA, se observa que existen sitios receptores para otras sustancias químicas además del glutamato. El sitio del zinc puede ser ocupado por el ion zinc, lo que bloqueará la apertura del canal iónico. El sitio de la PCP puede ser ocupado por el fármaco PCP ("polvo de ángel"), un tranquilizante animal; la ketamina, un anestésico; el MK-801, un antagonista experimental del NMDA; o la memantina mencionada anteriormente.

Cuando el sitio de la PCP está ocupado, la apertura del canal iónico se bloquea, incluso cuando el glutamato ocupa su sitio receptor. (1-3) El mineral magnesio (Mg) puede ocupar un sitio cercano o quizás idéntico al sitio de la PCP. El magnesio bloquea el canal NMDA de una "manera dependiente del voltaje". Esto significa que mientras la neurona sea capaz de mantener su potencial eléctrico de reposo normal de -90 milivoltios, el magnesio bloquea el canal iónico incluso con glutamato en su receptor.

Sin embargo, si por alguna razón (por ejemplo, no hay suficiente energía ATP para mantener el potencial de reposo) la carga eléctrica de la membrana superficial de la célula cae a -65 milivoltios, lo que permite que la neurona se dispare, el bloqueo de magnesio se supera y el canal se abre, permitiendo que el sodio y el calcio inunden la neurona. (1-3) Después de que la neurona se ha disparado, las bombas de membrana bombean el exceso de sodio y calcio de nuevo fuera de la neurona. (15) Esto es necesario para que la neurona vuelva a su estado de reposo, sin dispararse.

Las neuronas en estado de reposo prefieren mantener el calcio dentro de la célula a un nivel de solo 1/10.000 del exterior, con niveles de sodio 1/10 tan altos como fuera de la neurona (15). Estas bombas requieren energía ATP para funcionar, y si la producción de energía neuronal es baja por alguna razón (hipoglucemia, bajo oxígeno, enzimas mitocondriales dañadas, deficiencia grave de vitamina B o CoQ10, etc.), las bombas pueden fallar gradualmente, permitiendo la acumulación excesiva de calcio/sodio dentro de la célula. Esto puede ser desastroso (1-3).

Calcio, el "sicario" excitotóxico

Los niveles normales de calcio dentro de la neurona permiten un funcionamiento normal, pero cuando se acumula un exceso de calcio dentro de las neuronas, esto activa una serie de enzimas, incluyendo fosfolipasas, proteasas, sintasas de óxido nítrico y endonucleasas (1,3). El exceso de calcio intraneuronal también puede imposibilitar que la neurona vuelva a su estado de reposo, y en su lugar hacer que la neurona "dispare" incontrolablemente (1,3). La fosfolipasa A2 descompone una porción de la membrana celular y libera ácido araquidónico, un ácido graso.

Otras enzimas luego convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos inflamatorios, que luego dañan la célula (1,3). La fosfolipasa A2 también promueve la generación del factor activador de plaquetas, que también aumenta el influjo de calcio celular al estimular la liberación de más glutamato (3).

Y cada vez que el ácido araquidónico se convierte en prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, se generan automáticamente radicales libres, incluidos el superóxido, el peróxido y el hidroxilo, como parte de la reacción (1-3, 16). El exceso de calcio también activa varias proteasas (enzimas que digieren proteínas) que pueden digerir diversas proteínas celulares, incluidas la tubulina, las proteínas de los microtúbulos, la espectrina y otras (1,3).

El calcio también puede activar enzimas nucleares (endonucleasas) que resultan en la condensación de la cromatina, la fragmentación del ADN y la ruptura nuclear, es decir, la apoptosis o "suicidio celular" (3). El exceso de calcio también activa la sintasa de óxido nítrico que produce óxido nítrico.

Cuando este óxido nítrico reacciona con el radical superóxido producido durante la formación de prostaglandinas/leucotrienos inflamatorios, se forma el radical peroxinitrito supertóxico (3,17). El peroxinitrito oxida las grasas de la membrana, inhibe las enzimas productoras de ATP mitocondriales y desencadena la apoptosis (17). ¡Y estas son solo algunas de las formas en que el exceso de calcio intracelular estimulado por glutamato-NMDA puede dañar o matar neuronas!

Metabolismo del glutamato

Las neuronas excitatorias que utilizan glutamato como neurotransmisor normalmente contienen un alto nivel de glutamato (10 milimoles por litro) unido en vesículas de almacenamiento. (3) El nivel ambiental o basal de glutamato fuera de la célula es normalmente de solo alrededor de 0,6 micromoles por litro, es decir, aproximadamente 1/17.000 de lo que hay dentro de la neurona. (3) El daño excitotóxico puede ocurrir en las neuronas de la corteza o del hipocampo a niveles de alrededor de 2-5 micromoles/litro. (3)

Por lo tanto, el cerebro trabaja arduamente para mantener bajos los niveles extracelulares (sinápticos) de glutamato. Las bombas de glutamato se utilizan para devolver rápidamente el glutamato secretado en las sinapsis a la neurona secretora, para ser restaurado en vesículas, o para bombear el glutamato a los astrocitos (células gliales), células no neuronales que rodean, posicionan, protegen y nutren las neuronas. (2,3)

Estas (2,3) Estas bombas de glutamato también requieren ATP para funcionar, por lo que cualquier falta significativa de ATP neuronal, por cualquier motivo, puede hacer que las bombas de glutamato fallen. Esto permite que los niveles extracelulares de glutamato aumenten peligrosamente. (2,3) Si una neurona de glutamato muere y vierte sus reservas de glutamato en el líquido extracelular, esto también puede representar un grave peligro de exceso de glutamato para las neuronas cercanas, especialmente si las bombas de glutamato no pueden eliminar rápidamente el glutamato derramado. (3)

Cuando el glutamato es bombeado a los astrocitos, que es un mecanismo principal para terminar su acción excitatoria, el glutamato se convierte en glutamina. La glutamina es luego liberada por los astrocitos, captada por las neuronas de glutamato, almacenada en vesículas y convertida de nuevo en glutamato según sea necesario (3). Sin embargo, esta conversión de glutamato a glutamina también requiere energía ATP, y este mecanismo anti-excitotóxico también está en riesgo si la producción de energía celular se compromete por alguna razón (3). Además, el exceso de radicales libres puede impedir la captación de glutamato por los astrocitos, lo que eleva significativamente (y peligrosamente) los niveles extracelulares de glutamato (1).

Excitotoxicidad: Los factores de fondo

De esta breve discusión sobre los mecanismos de la excitotoxicidad por glutamato-NMDA, debe quedar claro que existen 5 condiciones principales que permiten que el glutamato pase de neurotransmisor a excitotoxina:

1. niveles inadecuados de ATP neuronal (cualquiera que sea la causa);
2. niveles neuronales inadecuados de magnesio, el bloqueador natural de los canales de calcio sin medicamentos;
3. altos niveles de prostaglandinas/leucotrienos inflamatorios (causados por una invasión excesiva de calcio estimulada por glutamato-NMDA);
4. formación excesiva de radicales libres (causada por la formación de prostaglandinas/leucotrienos y/o la insuficiencia de antioxidantes intracelulares/eliminadores de radicales libres;
5. eliminación inadecuada de glutamato del espacio extracelular (sináptico) de vuelta a las neuronas o a los astrocitos.

Abordar cada una de estas condiciones proporcionará estrategias nutricionales/farmacológicas de extensión de la vida adecuadas para minimizar la excitotoxicidad.

MSG y Aspartamo

El MSG y el aspartamo son dos de los aditivos alimentarios más utilizados en el mundo moderno. El MSG es un potenciador del sabor (2), y el aspartamo es un edulcorante artificial que es el éster metílico (compuesto) de los aminoácidos fenilalanina y ácido aspártico (6). El MSG se utiliza ahora en una amplia variedad de alimentos procesados: sopas, patatas fritas, comidas rápidas, alimentos congelados, alimentos enlatados, cenas preparadas, aderezos para ensaladas, picatostes, salsas, caldos, platos de carne y muchos alimentos de restaurantes (2,7).

Y el MSG no solo se añade en forma de MSG puro, sino que también se añade en formas más disfrazadas, como "proteína vegetal hidrolizada", "sabor natural", "especias", "extracto de levadura", "digestión de casemato", etc. Estos aditivos pueden contener entre un 20 y un 60% de MSG (2,7). La proteína vegetal hidrolizada se elabora hirviendo restos de verduras en una cuba de ácido, y luego neutralizando la mezcla con sosa cáustica. El polvo marrón resultante contiene 3 excitotoxinas: glutamato, ácido aspártico y ácido cisteico. (2)

El aspartamo es ahora el edulcorante artificial más utilizado, y es la base de toda una industria de postres dietéticos, refrescos bajos en calorías, chicles sin azúcar, aguas saborizadas, etc. (2,6) Tras la absorción en el cuerpo, el aspartamo se descompone en fenilalanina, aspartato y metanol (alcohol de madera), una potente neurotoxina. (2,6) Entre 1985 y 1988, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. recibió unas 6.000 quejas de consumidores sobre reacciones adversas a ingredientes alimentarios. ¡El 80% de estas quejas se referían al aspartamo!

Investigación sobre excitotoxinas: los primeros años

En 1957, una década después de la introducción generalizada del MSG en la alimentación estadounidense, dos residentes de oftalmología, Lucas y Newhouse, descubrieron que alimentar con MSG a ratones recién nacidos causaba un daño generalizado en la capa nerviosa interna de la retina. Se observó una destrucción similar, aunque menos grave, al alimentar con MSG a ratones adultos. (7)

En 1969, el Dr. John Olney, neurocientífico y neuropatólogo, repitió los experimentos de Lucas y Newhouse. Su equipo de investigación descubrió que el MSG también causaba lesiones en los diversos núcleos del hipotálamo, una región cerebral clave que controla la secreción de hormonas por la glándula pituitaria. También encontraron que los ratones recién nacidos alimentados con MSG se volvieron obesos, tenían baja estatura y sufrían múltiples deficiencias hormonales. (7)

En 1990 se sabía que el glutamato es el principal neurotransmisor de las neuronas hipotalámicas (19), lo que hace que esta región neuroendocrina clave sea especialmente sensible a la excitotoxicidad por glutamato. Olney ha seguido siendo un pionero en la investigación de excitotoxinas, y acuñó el término "excitotoxina" a finales de la década de 1970 para describir el daño neuronal que el glutamato, el aspartato y otras sustancias químicas similares pueden causar.

MSG y aspartamo: La dura verdad

Los defensores del uso generalizado de MSG y aspartamo en el suministro mundial de alimentos basan su creencia en la seguridad del MSG y el aspartamo en una premisa principal: el poder protector de la barrera hematoencefálica. (2,7) Se afirma que incluso si el MSG/aspartamo dietético eleva significativamente los niveles sanguíneos de glutamato y aspartato, el cerebro no recibirá ningún glutamato/aspartato adicional debido a la barrera hematoencefálica protectora. (2,7) Sin embargo, hay muchas razones por las que esta afirmación es falsa.

Los experimentos con animales citados para respaldar esta afirmación suelen ser estudios agudos, es decir, se administra una única dosis de prueba de MSG o aspartamo y no se encuentra una elevación significativa de glutamato o aspartato cerebral. (2) Sin embargo, los humanos que comen alimentos y bebidas con MSG/aspartamo no solo reciben una única dosis diaria. Aquellos que consumen grandes cantidades de alimentos envasados, procesados o de restaurante con frecuencia ingieren MSG/aspartamo desde el desayuno hasta el refrigerio antes de acostarse, incluso bebiendo aguas saborizadas con aspartamo entre comidas.

Toth y Lajtha encontraron que cuando administraron ácido aspártico o glutamato a ratones y ratas, ya sea como aminoácidos individuales o como dietas líquidas, durante un largo período de tiempo (días), los niveles cerebrales de estas excitotoxinas supuestamente excluidas por la barrera hematoencefálica aumentaron significativamente: el ácido aspártico en un 61%, el glutamato en un 35%. (20)

Para empeorar aún más las cosas, los humanos concentran el MSG en su sangre 5 veces más que los ratones con una dosis comparable, y mantienen el nivel sanguíneo más alto durante más tiempo que los ratones. (2) De hecho, los humanos concentran el MSG en su sangre en mayor medida que cualquier otro animal conocido, incluidos los monos (2).

Y los niños son 4 veces más sensibles a una dosis determinada de MSG que los adultos. (2) Aunque los fabricantes de alimentos en EE. UU. eliminaron el MSG puro de los alimentos para bebés y niños en 1969 basándose en la investigación pionera de Olney (y la presión del Congreso), continuaron agregando proteína vegetal hidrolizada a los alimentos para bebés hasta 1976, y hasta el día de hoy continúan agregando digestión de caseinato rico en MSG, caldo de res o pollo que contiene MSG y "saborizante natural" (una fuente de MSG disfrazada) a los alimentos para bebés/niños (2).

Dado que el exceso de glutamato puede afectar el desarrollo cerebral de los bebés y niños, posiblemente causando una "mala conexión" que puede conducir al trastorno por déficit de atención, autismo, parálisis cerebral o esquizofrenia, los bebés y niños pequeños son especialmente vulnerables a la toxicidad por glutamato/aspartato. (2,9) (2,9) También se ha descubierto que existen receptores de glutamato en la barrera hematoencefálica. (7)

El glutamato parece ser un regulador importante del transporte y la estabilidad capilar del cerebro, y la sobreestimulación de los receptores NMDA de la barrera hematoencefálica a través de altos niveles de glutamato/aspartato inducidos por el MSG/aspartamo en la dieta puede llevar a una disminución de la exclusión de glutamato y aspartato por parte de la barrera hematoencefálica (7).

También existen varias afecciones que pueden afectar la integridad de la barrera hematoencefálica, permitiendo que el MSG/aspartato se filtre. Estas incluyen hipertensión grave, diabetes, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, esclerosis múltiple, infección cerebral, tumor cerebral, SIDA, enfermedad de Alzheimer y envejecimiento (2,7).

Ciertas áreas del cerebro, llamadas "órganos circunventriculares", no están protegidas por la barrera hematoencefálica en ningún caso. Estos incluyen el hipotálamo, el órgano subfornical, el órgano vasculoso, la glándula pineal, el área postrema, el órgano subcomisural y la glándula pituitaria posterior (2).

La investigación del Dr. M. Inouye, utilizando MSG marcado radioactivamente, indica que el MSG puede filtrarse gradualmente a otras áreas del cerebro después de la entrada cerebral inicial a través de los órganos circunventriculares (2). Otro problema que hace irrelevante la defensa de la barrera hematoencefálica contra el MSG/aspartamo es el transporte de glucosa en el cerebro.

La glucosa es el principal combustible que utiliza el cerebro para generar su energía ATP. Se necesitan niveles adecuados y continuos de ATP cerebral, como se señaló anteriormente, para evitar que el glutamato/aspartato pase de neurotransmisores a excitotoxinas. Creasey y Malawista encontraron que alimentar a los ratones con altas dosis de glucosa podía disminuir la cantidad de glutamato que entraba al cerebro en un 35%, e incluso dosis más altas de glutamato provocaban una reducción del 64% en el contenido de glucosa cerebral (21). Dado que el cerebro es incapaz de almacenar glucosa, este efecto del glutamato por sí solo podría ser una base importante para promover la excitotoxicidad.

Los defensores del MSG/aspartamo también les gusta señalar que el glutamato y el aspartato son componentes naturales de las proteínas alimentarias, que generalmente se consideran seguros, entonces ¿por qué la preocupación por el MSG/aspartamo (2)? Sin embargo, existe una diferencia clave entre el glutamato/aspartato derivado de los alimentos y el MSG/aspartamo. El glutamato/aspartato de los alimentos se presenta en forma de proteínas, que contienen otros 20 aminoácidos, y tardan en digerirse, lo que ralentiza la liberación de glutamato/aspartato unido a proteínas como una "cápsula de liberación prolongada". Esto, a su vez, modera el aumento de los niveles de glutamato/aspartato en la sangre.

Además, cuando el hígado recibe glutamato y aspartato (primera parada después de la absorción intestinal) junto con otros 20 aminoácidos, se utilizan para producir varias proteínas. Esto también modera el aumento de los niveles de glutamato/aspartato en la sangre. Sin embargo, cuando el MSG, un solo aminoácido, se absorbe rápidamente (especialmente en solución, por ejemplo, sopas, salsas y caldos), sin necesidad de digestión, los experimentos en humanos y animales muestran aumentos rápidos de glutamato, de 5 a 20 veces los niveles sanguíneos normales (2).

El aspartamo es un dipéptido –una unión de 2 aminoácidos– y existen vías especiales de absorción intestinal de di- y tripéptidos que permiten una absorción rápida y eficiente (21). Luego, los dipéptidos se separan en aminoácidos libres, y al igual que con el MSG libre, habrá un rápido aumento de aspartato en la sangre. Así, las características del glutamato/aspartato unido a los alimentos y el MSG/aspartamo son completamente diferentes. El fenómeno de la excitotoxicidad puede ocurrir incluso si nunca usa MSG/aspartamo, ya que las neuronas pueden producir su propio glutamato/aspartato.

No obstante, dado el peligro de incluso pequeños aumentos en los niveles sinápticos de glutamato/aspartato, la prudencia dicta que se evite el MSG/aspartamo dietético siempre que sea posible, especialmente si usted pertenece a la categoría de aquellos con la barrera hematoencefálica debilitada mencionada anteriormente, como diabéticos, víctimas de accidentes cerebrovasculares, pacientes con Alzheimer, etc. Y una vez que comience a leer las etiquetas de los alimentos, prestando atención no solo al MSG/aspartamo, sino también a la "proteína vegetal hidrolizada", el "sabor natural", las "especias", el "digest de caseinato", el "extracto de levadura", etc., se asombrará de lo comunes que son el MSG y el aspartamo en el suministro de alimentos moderno.

Excitotoxicidad: Desarrollo sigiloso

Debe enfatizarse que la excitotoxicidad puede ocurrir tanto en formas agudas como crónicas (de desarrollo lento). Los bloqueadores de canales NMDA como la nimodipina y la memantina han demostrado éxito en el bloqueo del cambio drástico que ocurre rápidamente después de reacciones de excitotoxicidad aguda, como en el accidente cerebrovascular, la asfixia (falta de oxígeno) o el traumatismo craneal/espinal (2,3,12).

Las formas crónicas de lesión cerebral excitotóxica suelen ocurrir mucho más lentamente, y los efectos pueden ser sutiles hasta la etapa final del daño. Por ejemplo, los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden no aparecer hasta que el 80% o más de las neuronas nigroestriatales estén destruidas, un proceso parcialmente excitotóxico que puede avanzar "silenciosamente" durante décadas antes de que se presenten los síntomas (2).

De manera similar, Olney, pionero en excitotoxinas, ha demostrado recientemente que existe un desarrollo lento y prolongado de daño cerebral excitotóxico en la enfermedad de Alzheimer que ocurre antes de que surjan los dramáticos síntomas de la enfermedad de Alzheimer, como la pérdida de memoria, la desorientación, el deterioro cognitivo y la labilidad emocional (10). Por lo tanto, no debe asumir que solo porque no note ningún síntoma obvio cuando consume alimentos que contienen MSG/aspartamo, no se está produciendo daño excitotóxico.

Protección contra la excitotoxicidad: El programa

Como se mencionó anteriormente, existen 5 factores principales de fondo que promueven la transición del glutamato/aspartato de neurotransmisores a excitotoxinas. Estos serán examinados ahora, ya que proporcionan la justificación para un programa de suplementos nutricionales/fármacos de extensión de la vida para combatir la excitotoxicidad.

1) Niveles neuronales inadecuados de ATP. Este factor es una de las 2 claves principales para prevenir la excitotoxicidad. El ATP es la "moneda" energética de todas las células, incluidas las neuronas. Cada neurona debe producir todo el ATP que necesita; no existe un estado de bienestar que se ocupe de las neuronas necesitadas pero indefensas.

Se necesita ATP para bombear glutamato fuera del espacio sináptico, ya sea hacia la neurona secretora de glutamato o hacia los astrocitos. Los astrocitos necesitan ATP para convertir el glutamato en glutamina. Las bombas de sodio y calcio necesitan ATP para sacar el exceso de sodio y calcio de la neurona después de la descarga neuronal. Se necesita ATP para mantener el potencial eléctrico de reposo de la neurona, lo que a su vez mantiene el bloqueo de magnesio del receptor de glutamato-NMDA. Con suficiente bioenergía de ATP, las neuronas pueden mantener el glutamato y el aspartato en su papel adecuado como neurotransmisores.

Las neuronas producen ATP "quemando" glucosa (azúcar en la sangre) a través de 3 ciclos celulares interconectados: los ciclos glucolítico y de Krebs, y la cadena de transporte de electrones, con la mayor parte del ATP proveniente de la cadena de transporte de electrones (22).

Varios conjuntos enzimáticos producen ATP a partir de la glucosa a través de estos 3 ciclos, con el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones ocurriendo dentro de las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula. Los diversos conjuntos enzimáticos requieren vitaminas B1, B2, B3 (NADH), B5 (pantotenato), biotina y ácido alfa-lipoico como "bujías" de coenzimas (22).

El magnesio también es requerido por la mayoría de las enzimas glucolíticas y del ciclo de Krebs como cofactor mineral (22). La cadena de transporte de electrones depende especialmente del NADH y la coenzima Q10 (Co Q10) para generar la mayor parte del ATP de la célula (22). El ATP sublingual suplementario, al suministrar adenosina preformada a las células, también puede ayudar en la formación de ATP (trifosfato de adenosina) (22).

La idebenona es una variante sintética de la Co Q10 que puede funcionar mejor que la CoQ10, especialmente en condiciones de bajo oxígeno, para mantener la producción de ATP en la cadena de transporte de electrones (22). La acetil L-carnitina es una molécula mitocondrial natural que puede regenerar las mitocondrias envejecidas que sufren un daño acumulado por radicales libres durante toda la vida (22).

Así, el programa pro-energía anti-excitotóxico básico consiste en 50-100 mg de B1, B2, B3, B5; 500-10.000 mcg de biotina; 100-300 mg de ácido alfa-lipoico; 50-300 mg de CoQ10; 45-90 mg de idebenona; 10-30 mg de ATP sublingual; 500-2000 mg de acetil L-carnitina; y 300-600 mg de magnesio; y 5-20 mg de NADH.

Todos deben tomarse en dosis divididas con las comidas, excepto el NADH, que se toma con el estómago vacío.

2) Niveles neuronales inadecuados de magnesio. El magnesio es el bloqueador de canales NMDA no farmacológico de la naturaleza. El magnesio también es esencial, como se acaba de mencionar, para la producción de ATP, y la pequeña cantidad de ATP que se puede almacenar en las células se almacena como MgATP.

Las inyecciones de magnesio se administran rutinariamente a los alcohólicos que experimentan síntomas de abstinencia extremos (delirium tremens), y la abstinencia de alcohol es un proceso excitotóxico (11).

Los niveles dietéticos de magnesio en los países occidentales suelen ser de solo 175-275 mg/día (23). La Dra. Mildred Seelig, una destacada experta en magnesio, ha calculado que se necesitan un mínimo de 8 mg de magnesio/kg de peso corporal para prevenir la deficiencia celular de magnesio (24). Esto equivaldría a 560 mg/día para una persona de 70 kg (154 libras).

Los alcohólicos, los usuarios crónicos de diuréticos, los diabéticos, los pacientes con candidiasis y aquellos bajo estrés extremo y prolongado pueden necesitar aún más (25). 300-600 mg de magnesio al día, tomados con alimentos en dosis divididas, deberían ser adecuados para personas sanas. El exceso de magnesio causará diarrea; reduzca la dosis en consecuencia si es necesario. El malato, succinato, glicinato, ascorbato, cloruro y taurinato de magnesio son las mejores formas suplementarias.

3) Niveles neuronales altos de prostaglandinas inflamatorias (PG), tromboxanos (TX) y leucotrienos (LT). El proceso excitotóxico causa gran parte de su daño al iniciar una producción excesiva de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Las prostaglandinas y tromboxanos inflamatorios se producen por la acción de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) sobre el ácido araquidónico liberado de las membranas celulares (16,26).

Los leucotrienos son producidos por las lipooxigenasas (LOX) (16). El trans-resveratrol es un potente inhibidor natural tanto de la COX-2 como de la LOX (26,27,2). El bioflavonoide quercetina es un potente inhibidor de la LOX (27). La curcumina (extracto de cúrcuma), el extracto de romero, el extracto de té verde, el jengibre y el orégano también son inhibidores naturales eficaces de la COX-2 (26).

Es interesante notar que la enfermedad de Alzheimer es en gran parte una enfermedad excitotóxica (2,10), y 20 estudios epidemiológicos publicados en 1998 indican que las poblaciones que toman medicamentos antiinflamatorios (p. ej., pacientes con artritis) tienen una prevalencia significativamente reducida de la enfermedad de Alzheimer o un deterioro mental más lento (26).

Sin embargo, tanto los antiinflamatorios esteroides como los no esteroides tienen efectos secundarios potencialmente peligrosos, por lo que las sustancias antiinflamatorias naturales pueden ser una alternativa mucho más segura, aunque ligeramente menos potente. Un programa antiinflamatorio natural y seguro consiste en 5-20 mg de trans-resveratrol 2-3 veces al día, 250-500 mg de quercetina 3 veces al día y 300-600 mg de extracto de romero 2-3 veces al día.

4) La formación excesiva de radicales libres/estado antioxidante inadecuado es una vía principal de daño excitotóxico. Varios radicales libres, incluidos el superóxido, el peróxido, el hidroxilo y el peroxinitrito, se generan a través de las vías inflamatorias de prostaglandinas/leucotrienos desencadenadas por el exceso excitotóxico de calcio intracelular.

Estos radicales libres pueden dañar o destruir prácticamente todas las biomoléculas celulares: proteínas, ácidos grasos, fosfolípidos, glicoproteínas e incluso ADN, lo que lleva a la lesión o muerte celular (1-3, 16, 17). Los radicales libres también se forman inevitablemente cada vez que las mitocondrias producen ATP (22).

La reducción de las defensas antioxidantes intraneuronales es un hallazgo rutinario en los estudios de autopsia de cerebros de pacientes con Alzheimer y Parkinson (2). Aunque las vitaminas C y E son los dos antioxidantes nutricionales más importantes, y las células cerebrales pueden concentrar C a niveles 100 veces superiores a los niveles sanguíneos (30), los antioxidantes trabajan en equipo.

El investigador de radicales libres Lester Packer ha identificado la C, la E, el ácido alfa-lipoico, la Co Q10 y el NADH como los antioxidantes dietéticos más importantes (31,32). La idebenona también ha demostrado un gran poder para proteger varios tipos de neuronas del daño por radicales libres y otros efectos excitotóxicos. La idebenona es capaz de proteger las neuronas a niveles 30-100 veces menores que los niveles de vitamina E necesarios para proteger las neuronas del daño excitotóxico (33-37).

Una de las muchas formas en que las excitotoxinas dañan las neuronas es impidiendo la formación intracelular de glutatión, uno de los antioxidantes celulares más importantes. La combinación de E e Idebenona proporcionó una protección neuronal antioxidante completa a pesar de los niveles extremadamente bajos de glutatión causados por la acción excitotóxica del glutamato (33,34). La idebenona también ha demostrado eficacia clínica en el tratamiento de diversas formas de accidente cerebrovascular y demencia cerebrovascular, conocidas por ser causadas por daño excitotóxico (3).

La deprenil también está indicada para la prevención del daño excitotóxico por radicales libres. En un estudio reciente, Mytilneou y sus colegas demostraron que la deprenil protegía las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas de la excitotoxicidad por NMDA de manera comparable al bloqueador de NMDA estándar, el MK-801 (39). El principal metabolito corporal de la deprenil, la desmetilselegilina, resultó ser aún más potente que la propia deprenil para prevenir el daño excitotóxico por NMDA a las neuronas dopaminérgicas (40).

Maruyama y sus colegas demostraron que la deprenil protegía las células dopaminérgicas humanas de la apoptosis (suicidio celular) inducida por el peroxinitrito, un radical libre generado a través de la acción excitotóxica del NMDA (3,17). También se ha demostrado que la deprenil aumenta significativamente la actividad de 2 enzimas antioxidantes clave, la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa, en el cerebro de rata (41). También hay buenas pruebas de que la deprenil, a través de su acción inhibidora de la MAO-B, puede modular favorablemente el sitio de unión de poliaminas en los receptores NMDA, reduciendo así la excitotoxicidad (41).

Un programa antioxidante básico anti-excitotóxico consistiría en lo siguiente: 200-400 UI de d-alfa tocoferol; 100-200 mg de gamma tocoferol (esta forma de vitamina E ha demostrado recientemente ser altamente protectora contra la toxicidad del peroxinitrito, a diferencia del d-alfa E (42); 100-200 mcg de selenio como selenometionina (el selenio es necesario para la actividad de la glutatión peroxidasa, uno de los antioxidantes intracelulares más críticos); 500-1,000 mg de vitamina C 3-5 veces al día; 50-100 mg de ácido alfa-lipoico 2-3 veces al día; 50-300 mg de Co Q10; 5-20 mg de NADH (con el estómago vacío); 45 mg de idebenona 2 veces al día; 1.5-2 mg de deprenil al día. Tenga en cuenta que algunos de estos ya están cubiertos por el programa de mejora de la energía.

El zinc es necesario para una forma de SOD – zinc SOD – y también bloquea el receptor NMDA. Sin embargo, altos niveles de zinc neuronal pueden sobreactivar los receptores de glutamato de quisqualato/AMPA, causando una acción excitotóxica. (1,2) El Dr. Blaylock, el neurocirujano autor de Excitotoxins (2), por lo tanto, recomienda mantener los niveles suplementarios de zinc en 10-20 mg diarios. (2)

5) Eliminación inadecuada del glutamato extracelular (sináptico). El glutamato/aspartato sináptico excesivo mantendrá los receptores de glutamato (NMDA o no-NMDA) hiperactivos, promoviendo el disparo eléctrico neuronal repetitivo, la entrada de calcio/sodio y la excitotoxicidad resultante.

Evitar el MSG/aspartamo en la dieta ayudará a minimizar los niveles sinápticos de glutamato/aspartato. Mantener la energía neuronal de ATP al máximo mediante la prevención de la hipoglucemia (es decir, no saltarse comidas ni practicar "dietas de inanición"), combinado con el programa de energía suplementario descrito en el punto 1 anterior, promoverá una producción adecuada de ATP para ayudar a las bombas de glutamato a eliminar el exceso de glutamato extracelular hacia los astrocitos. Un ATP adecuado también promoverá la conversión de glutamato en glutamina por parte de los astrocitos, el principal mecanismo de eliminación de glutamato.

Un ATP adecuado también mantendrá activas las bombas de calcio y sodio, previniendo la acumulación excesiva de calcio intracelular. El propio exceso de calcio intracelular promueve una nueva secreción de glutamato en las sinapsis, en un círculo vicioso de retroalimentación positiva (3).

Una enzima llamada "glutamato deshidrogenasa" también ayuda a las neuronas a eliminar el exceso de glutamato convirtiéndolo en alfa-cetoglutarato, un combustible del ciclo de Krebs. La glutamato deshidrogenasa se activa por el NADH, por lo que tomar el NADH recomendado en los programas de energía y antioxidantes también promoverá la descomposición del exceso de glutamato.

Se ha demostrado que los niveles excesivos de radicales libres inhiben la captación de glutamato por los astrocitos, la principal vía para terminar la activación del receptor de glutamato (29), por lo que seguir el programa antioxidante también ayudará a eliminar el exceso de glutamato sináptico.

Para maximizar la eliminación del glutamato sináptico, también será necesario evitar el uso del suplemento nutricional glutamina. La industria de alimentos saludables ha promovido el uso de glutamina durante décadas, a menudo en cantidades de varios gramos. Un libro de 1994 promociona la glutamina "para fortalecer el sistema inmunológico, mejorar la masa muscular y curar el tracto digestivo" (43). Es cierto que muchos estudios muestran beneficios del uso a corto plazo, a menudo en dosis altas, de glutamina.

Debe recordarse, sin embargo, que la glutamina atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y entra en los astrocitos y neuronas, donde puede convertirse en glutamato. Y el daño excitotóxico por el exceso de glutamato puede tardar toda una vida en desarrollarse hasta el punto de manifestarse como un derrame cerebral, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, etc. Pero altas dosis de glutamina pueden causar problemas excitotóxicos incluso a corto plazo.

En la Conferencia Anti-Envejecimiento de Montecarlo del año pasado, conocí a un hombre que consumía rutinariamente 20 gramos de glutamina al día. Padecía insomnio extremadamente grave, nerviosismo, ansiedad, mente acelerada y otros síntomas de una neurotransmisión excesiva de glutamato. La suplementación con glutamina probablemente no debería exceder de 1 a 2 gramos al día, si es que se usa.

Excitotoxinas: Reflexiones y observaciones finales

Un artículo de revisión de 1994 se refirió a la excitotoxicidad como "la vía final común de los trastornos neurológicos". (3) Sin embargo, la conciencia pública del fenómeno excitotóxico ha tardado en llegar, incluso en las comunidades de extensión de la vida/medicina natural/alimentos saludables. Solo un libro ha intentado alertar al público sobre los detalles de cómo las excitotoxinas destruyen gradualmente (o a veces repentinamente) nuestros cerebros: Excitotoxins de Blaylock de 1994/1997 (2). Este artículo apenas ha arañado la superficie de las excitotoxinas y su papel en nuestras vidas.

Se recomienda encarecidamente al lector interesado que lea el libro de Blaylock. Está escrito por un neurocirujano, es muy legible y comprensible para un tema tan técnico, y proporciona una gran cantidad de información práctica y una extensa documentación científica. Blaylock presenta una imagen especialmente detallada del papel de la excitotoxicidad por glutamato/aspartato en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, así como los pasos para prevenir o afrontar el Alzheimer.

Tiene poco sentido buscar otras estrategias antienvejecimiento, como la hormona del crecimiento, la sustitución de testosterona o estrógenos, el ejercicio cardiovascular, la pérdida de peso, etc., sin hacer todo lo posible para evitar la excitotoxicidad. Como señala Blaylock, en una encuesta reciente a personas mayores, se supo que la incidencia de Alzheimer era del 3% entre el grupo de edad de 65 a 74 años, del 18,7% entre los de 75 a 84 años y del 47,2% (!) entre los de 85 años o más (2).

El grupo de edad de más de 85 años es el grupo demográfico de más rápido crecimiento en los EE. UU. Cualquier persona que siga seriamente las técnicas antienvejecimiento promovidas por la IAS tiene una posibilidad real de unirse a ese grupo de edad de más de 85 años. Pero, ¿de qué sirve llegar a los 85 años, solo para terminar sufriendo el terrible deterioro físico, mental y emocional del Alzheimer (o Parkinson, o demencia por accidente cerebrovascular, etc.)? Aprender y hacer lo necesario para lidiar con la tendencia del cerebro a "derretirse" de forma excitotóxica es el mejor seguro antienvejecimiento cerebral disponible.

Referencias

1. Choi, D. (1988) “Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system” Neuron 1: 623-34.
2. Blaylock, R. Excitotoxins. Santa Fe: Health Press, 1997.
3. Lipton, S. & Rosenberg, P. (1994) “Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders” NEJM 330: 613-22.
4. Greenamyre, J. & Porter, R. (1994) “Anatomy and physiology of glutamate in the CNS” Neurol 44: s7-sl3.
5. Braverman, E. et al. The Healing Nutrients Within. New Canaan: Keats Pub., 1997.
6. Roberts, H. Aspartame (NutraSweet) Is It Safe? Philadelphia: The Charles Press, 1990.
7. Blaylock. R. (2000) “Excitotoxins: Dangerous Food Additives” Nexus 7 (#4&5), 31-34,74-75 & 35-40.
8. Whetsell,W. & Shapira, N. (1993) “Biology of disease. Neuroexcitation, excitotoxicity and human neurological disease.” Lab Invest 68: 372-87.
9. Olney, J. (1989) “Glutamate, a neurotoxic transmitter” J Child Neurol 4:218-26.
10. Olney, J. et al (1997) “Excitotoxic neurodegeneration in Alzheimer’s disease” Arch Neurol 54:1234-40.
11. Tsai, G.E. et al (1998) “Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol withdrawal” Am J Psychiat 155: 726-32.
12. (2001) “Needless brain wasting” Life Extension 7 (7): 64-68.
13. Blaylock, Excitotoxins, p.49.
14. Levitan, 1. & Kaczmarek. The Neuron. NY & Oxford: Oxford Univ. Press, 1997.
15. Guyton, A. & Hall, J. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000.
16. Levine, S. & Kidd, P. Antioxidant Adaptation. S.F. Biocurrents, 1986.
17. Maroyama, W. et al (1998) “Deprenyl protects human dopaminergic neuroblastoma …cells from apoptosis induced by peroxynitrite and nitric oxide” J Neuronchem 70: 2510-15.
18. Sorg, 0. et al (1997) “Inhibition of astrocyte glutamate uptake by reactive oxygen species: role of antioxidant enzymes” Mol. Med 7: 431-40.
19. Pol, A. et al (1990) “Glutamate, the dominant excitatory transmitter in neuroendocrine regulation” Sci 250: 1276-78.
20. Toth, E. & Lajtha, A. (1981) “Elevation of cerebral levels on nonessential amino acids in vivo by administration of large doses” Neurochem Res 6:1309-17.
21. Zaioga, G. (1990) “Physiologic effects of peptide-based enteral formulas” Nutr Clin Pract 5:231-37.
22. South, J. (1999) “Tired of being tired?” Anti-Aging Bull 4(4): 3-21.
23. Wester, p.o. (1987) “Magnesium” Am J Clin Nutr 45: 1305-12.
24. Seelig, M. (1964) “Perspectives in nutrition. The requirement of magnesium by the normal adult” Am J Clin Nutr 14: 342-90.
25. South, J. (1990) “Magnesium: the missing link to health” Opt Nutr Rev 1:1,5-8.
26. Newmark, T. & Schulick, P. Beyond Aspirin. Prescott A2: Hohm Press, 2000.
27. Pace- Asciak. C. el al (1995) “The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: Implications for protection against coronary heart disease” Clin Chem Acta 235: 207-19.
28. Kimura, Y. et al (1985) “Effects of stilbenes on arachidonate metabolism in leukocytes” Biochim Biophys Acta 834: 275-78.
29. Same as ref. 18.
30. Grunewald, R. (1993) “Ascorbic acid in the brain” Brain Res Rev 18: 123-33.
31. Packer, L. & Colman, C. The Antioxidant Miracle.’ NYC: John Wiley, 1999.
32. Packer, L. Tritschler, H. (1996) “Alpha-lipoic acid: the metabolic antioxidant” Free Rad Biol Med 20: 625-26.
33. Oka, A. et al (1993) “Vulnerability of oligodendroglia to glutamate: pharmacology, mechanisms and protection” J Neurosci 13: 1441-53.
34. Murphy, T. et al (1990) “Immature cortical neurons are uniquely sensitive to glutamate toxicity by inhibition of cystine uptake” FASEB J 4: 1624-33.
35. Miyamoto, M. & Coyle, J. (1990) “Idebenone attenuates neuronal degeneration induced by intrastriatal injection of excitotoxins” Exp Neurol 108: 38-45.
36. Miyamoto, M. et al (1989) “Antioxidants protect against glutamate-induced cytotoxicity in a neuronal cell line” J Pharmacol Exp Ther 250: 1132-40.
37. Bruno, V. et al (1994) “Protective action of idebenone against excitotoxic degeneration in cultured cortical neurons” Neurosci Lett 178: 193-96.
38. Sekimoto, H. et al (1985) “Efficacy and safety of CV-2619 (idebenone) in multiple cerebral infarction, cerebrovascular dementia, and senile dementia” Ther Res 2:957-72.
39. Mytilineou, C. et al (1997) “L-Deprenyl protects mesencephalic dopamine neurons from glutamate receptor-mediated toxicity in vitro” J Neurochem 68: 33-39.
40. Mytilineou, C. et al (1997) “L-(-)-Desmethylselegeline, a metabolite of selegeline (L-(-)-deprenyl, protects mesencephalic dopamine neurons from excitotoxicity in vitro” J Neurochem 68:434-36.
41. Knoll, J (1986) “Pharmacology of selegeline” J Neural Transm Suppl 1986; 22:75-89..
42. Christen, S. et al (1997) “Gamma-tocopherol traps mutagenic electrophiles such as NO(X) and complements alpha tocopherol: physiologic implications” Proc Nati Acad Sci USA 94: 3217-22.
43. Shabert. J. & Ehriich, N. The Ultimate Nutrient Glutamine. Garden City Park. NY: Avery, 1994. http://smart-drugs.net/ias-excitotoxins.htm