De quién son sus articulaciones

Como resultado del vacío creado por la retirada de los fármacos inhibidores de la COX-s, se desata una feroz competencia entre las industrias médica y de suplementos, que compiten por los consumidores que sufren de diversas dolencias articulares. Dr. David Mark, PhD

Hay 600 millones de rodillas en los EE. UU. y la mayoría de ellas han superado su vida útil. De hecho, cada año se realizan 300,000 cirugías de reemplazo de rodilla. Pero eso es solo una gota en el océano en comparación con los 20 millones de personas con osteoartritis (OA), los 100 millones de recetas para aliviar el dolor que se escriben cada año y el mercado aún mayor y muy competitivo de medicamentos y suplementos de venta libre (OTC).

El Colegio Americano de Reumatología define la OA como un "grupo heterogéneo de afecciones que conducen a síntomas y signos articulares, que se asocian con una integridad defectuosa del cartílago articular, además de cambios relacionados en el hueso subyacente en los márgenes de la articulación". Una revisión reciente de las estrategias de tratamiento de la OA, aunque débil en la cobertura de terapias alternativas, señaló que la etiología de la OA combina causas inflamatorias, metabólicas y mecánicas. Hay deterioro del cartílago articular, pérdida de líquido sinovial, remodelación ósea disfuncional (espolones óseos, etc.) e inflamación crónica. Los objetivos del tratamiento son controlar el dolor, mejorar la función y reducir la discapacidad [1].

Durante décadas, la atención médica convencional para la OA se ha orientado principalmente al uso de analgésicos y antiinflamatorios. Desafortunadamente, estos abordan el dolor y la inflamación secundaria, pero no la causa subyacente de la OA, que es la pérdida progresiva del cartílago amortiguador y el líquido sinovial en el espacio articular. Los nuevos métodos médicos y quirúrgicos abordan el problema directamente a través de terapias como la inyección de un líquido sinovial sintético o el reemplazo de hueso y cartílago con acero y polietileno. La industria de los suplementos también apoya activamente el cuidado de la OA. Los productos con propiedades antiinflamatorias coexisten con productos destinados a ayudar a mantener los tejidos y líquidos articulares sanos al proporcionar los compuestos precursores para la reparación y el nuevo crecimiento.

Tratamiento médico para la osteoartritis

El médico ficticio de la serie de televisión "House" de FOX toma Vicodin como caramelos M&M, pero incluso él se da cuenta de que usar analgésicos opiáceos para una afección crónica es similar a subir el volumen de la radio de un automóvil para ahogar el ruido de un motor averiado. Sin embargo, el gran dinero, en miles de millones de dólares, ha estado en los antiinflamatorios recetados. El dinero pequeño (todavía millones de dólares, pero en crecimiento) está en reemplazar el líquido sinovial perdido, volver a cultivar células de cartílago y el reemplazo quirúrgico de articulaciones.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son la clase de medicamentos para la artritis más utilizada. Funcionan bloqueando las enzimas ciclooxigenasa (COX). Los fármacos que inhibían selectivamente la enzima COX-2 (en teoría, menos propensos a provocar hemorragias gastrointestinales) llegaron al mercado en 1998 y se detuvieron casi por completo en 2004-05 cuando Vioxx (voluntariamente) y Bextra (involuntariamente) salieron del mercado estadounidense. Celebrex todavía se receta, sin embargo, con más cautela que antes. Arcoxia y Prexige están aprobados en algunos países, pero no en EE. UU.

En 2005, se agregaron advertencias de "Caja Negra" a las etiquetas de Celebrex y otros AINE recetados, que reconocieron tardíamente que esta clase de medicamentos es responsable de hospitalizar a más de 100,000 personas y causar la muerte de más de 15,000 pacientes cada año.

Los AINE de próxima generación, aún no aprobados, incluyen compuestos que bloquean las enzimas lipoxigenasa (LOX) o quizás funcionan como inhibidores duales de COX/LOX. Licofelona (Merckle GmbH) ha completado con éxito los ensayos clínicos de Fase III, mostrando una equivalencia en el tratamiento de la OA con otros AINE, pero con menos efectos adversos [2]. Sin embargo, dada la reacción al desastre de COX-2, es probable que Licofelona pase por una ardua evaluación de seguridad antes de que se apruebe en cualquier país.

Los "brotes" intensos pueden tratarse con inyecciones intraarticulares de corticosteroides o hialuronano sintético para (respectivamente) suprimir la inflamación o restaurar la lubricación. El primero requiere una sola inyección y proporciona varios meses de alivio. El segundo, sin embargo, requiere una inyección cada semana durante tres semanas; los pacientes suelen experimentar alguna mejoría durante seis a diez meses. Estas terapias están destinadas a quienes sufren de OA grave, que no se han beneficiado de terapias menos invasivas como la modificación del estilo de vida, la fisioterapia o tratamientos orales para el alivio del dolor como suplementos, AINE u opiáceos.

Cuando el daño del cartílago está relacionado con un traumatismo en lugar de ser osteoporótico, existen algunos tratamientos novedosos disponibles. La "cirugía de microfractura" se utiliza para tratar a pacientes más jóvenes (a menudo atletas profesionales) que tienen un daño de espesor total en el cartílago que llega hasta el hueso. Se hacen pequeños orificios en los extremos de los huesos, lo que permite que las células de la médula ósea se filtren y se forme un coágulo, que luego madura hasta convertirse en un tejido de reparación similar al cartílago que eventualmente se vuelve liso y duradero. Genzyme Corp. ha estado activa en este frente. Hasta ahora, ha desarrollado dos métodos para extraer células de cartílago, cultivar millones de copias en tubos de ensayo y reimplantar el producto de condrocitos autólogos cultivados en la articulación de la rodilla.

“Hueso sobre hueso” es la descripción que se usa a menudo para describir las rodillas de alguien que es candidato para una cirugía de reemplazo de rodilla. La edad promedio de un candidato a reemplazo de rodilla es de 70 años, el costo promedio es de $25,000, y se espera que el 85% de los reemplazos de rodilla duren de 15 a 20 años. Como se mencionó anteriormente, cada año se realizan 300,000 cirugías de reemplazo de rodilla en los EE. UU. Ese número incluye aproximadamente 25,000 “repeticiones” para corregir un primer procedimiento fallido.

Tratamientos para la osteoartritis

La siguiente información representa una muestra de ingredientes conocidos y nuevos con afirmaciones de beneficios para la OA, además de la evidencia clínica existente para respaldar esas afirmaciones. Cada año aparecen nuevos productos en este campo, pero las empresas deberán basarse en algo más que un "historial de uso" para que los ingredientes para las articulaciones tengan éxito en el futuro.

Boswellia/Ácido Boswélico: 5-LOXIN es un producto que se introdujo recientemente en el mercado de suplementos. Cita una herencia ayurvédica de Boswellia Serrata como evidencia, al mismo tiempo que afirma que es mucho más potente que los productos tradicionales (en su mayoría preparaciones de ácido boswélico) porque el contenido de ácido 3-O-acetil-11-ceto-beta-boswélico (AKBA) es 10 a 15 veces mayor. Hasta la fecha, no se han realizado ensayos clínicos en humanos con 5-LOXIN; sin embargo, se planea que los ensayos comiencen durante el último trimestre de 2005. Toda la evidencia clínica sobre la boswellia se ha realizado con 700-1000 mg por día de productos con bajo AKBA (que normalmente se describen como que contienen un 50-70% de ácidos boswélicos totales). 5-LOXIN, sin embargo, se recomienda en dosis de solo 100 mg por día debido a su alto contenido de AKBA.

Sin datos clínicos convincentes, el caso de la OA para cualquiera de las preparaciones de ácido boswélico disponibles comercialmente es un trabajo en progreso. Hasta ahora, el trabajo in vitro muestra la inhibición de la 5-lipoxigenasa y de las enzimas metaloproteinasas que están implicadas en la degeneración de los tejidos articulares. Dos estudios en ratas con 5-LOXIN demostraron actividad antiinflamatoria en modelos de artritis. Pero el estudio clínico de Sander de 1998, a menudo citado como evidencia de beneficio para la artritis reumatoide, en realidad informó "...ninguna eficacia medible [3]". Y el estudio de Kimmatkar de 2003 [4], que reportó un beneficio para la OA con 1000 mg por día, sugirió resultados que este autor encuentra sospechosamente "demasiado buenos para ser verdad". Sin embargo, el producto estudiado en el estudio de Kimmatkar, WokVel (un extracto patentado estandarizado para ácidos boswélicos), actualmente está involucrado en un estudio clínico comparativo, cuyos resultados se esperan antes de fin de año. WokVel, procedente de una empresa con sede en la India, se dice que reduce la producción de leucotrienos al inhibir la síntesis de 5-lipoxigenasa. Los estudios de toxicidad en ratas y primates no mostraron cambios patológicos en los parámetros hematológicos, bioquímicos o histológicos en dosis de hasta 1000 mg/kg.

Ácidos grasos cetilados: En ensayos clínicos controlados, la aplicación dos veces al día de una crema tópica que contenía ácidos grasos cetilados mejoró la función de la rodilla en la OA [5], y el consumo oral dos veces al día del mismo producto a 2100 mg por día produjo resultados similares [6]. Sin embargo, si bien la evidencia es convincente, se justifica una mayor investigación porque los mecanismos de acción "aún no se han dilucidado".

Condroitina: El sulfato de condroitina es un glicosaminoglicano (GAG) sulfatado compuesto de subunidades disacáridas repetitivas. El material de origen suele ser cartílago bovino. Las cadenas varían en longitud de 20 a 80 disacáridos. Ya sea sintetizadas en el cuerpo o absorbidas de un suplemento, las cadenas de sulfato de condroitina se unen a proteínas y luego son secretadas por las células como proteoglicanos en la matriz extracelular. Una de las propiedades de la condroitina es que tiene una fuerte carga negativa, y esto atrae agua a la matriz extracelular y mantiene un alto nivel de hidratación. Un metaanálisis de ensayos clínicos encontró que el sulfato de condroitina es seguro y efectivo para proporcionar alivio del dolor. Las ingestas diarias de 800 a 1200 mg por día fueron igualmente efectivas, y se observó un alivio significativo del dolor tan pronto como dos semanas [7].

Colágeno hidrolizado: Los usos del colágeno hidrolizado (una proteína extraída del cartílago animal) se remontan a la década de 1970, cuando desempeñó un papel desafortunado en la moda de las dietas líquidas con ahorro de proteínas. El uso de colágeno hidrolizado como única fuente de proteínas en estos planes de pérdida de peso muy bajos en calorías contribuyó a enfermedades y muertes porque es una proteína incompleta, que carece de algunos de los aminoácidos esenciales. En su forma actual, el colágeno hidrolizado es vendido por numerosas empresas de suplementos que promocionan una amplia gama de beneficios para la salud, incluido el alivio de la OA. Los productos afirman entregar de 2 a 10 gramos por día, ya sea en cápsulas, polvo o líquido.

La evidencia detrás del colágeno hidrolizado proviene de una colección de estudios clínicos in vitro, en animales y en humanos. Con respecto a los primeros, las células de cartílago en cultivo aumentaron la síntesis de colágeno cuando se añadió colágeno hidrolizado [8]. En otro estudio, ratones alimentados con un hidrolizado de colágeno preparado en laboratorio incorporaron 2.5 veces más prolina en el cartílago en comparación con los controles [9]. En el estudio humano más citado, 389 pacientes con OA en 20 sitios de tres países (EE. UU., Reino Unido, Alemania) tomaron 10 gramos al día de hidrolizado de colágeno o un placebo durante 24 semanas. No hubo una diferencia significativa en los cambios en las puntuaciones de dolor o función física entre los tratamientos. Sin embargo, cuando se analizaron los datos país por país, los pacientes de Alemania que recibieron hidrolizado de colágeno tuvieron mejoras significativas en el dolor y la función en comparación con el placebo; los brazos del estudio de EE. UU. y Reino Unido mostraron tendencias no significativas de ser peores que el placebo [10].

Colágeno sin hidrolizar/sin desnaturalizar (del esternón de pollo): Este es un ingrediente que vale la pena mencionar, pero no parece haber mucha evidencia clínica con respecto a sus beneficios en la OA. Sin embargo, actualmente se están realizando ensayos clínicos.

Glucosamina: La materia prima utilizada para fabricar glucosamina es la quitina de concha, que se obtiene típicamente de cangrejos o camarones. Tomada como sulfato de glucosamina o clorhidrato de glucosamina a 1500 mg por día, aumenta las concentraciones sanguíneas en un 50%, de 0.04 mmol/L a 0.06 mmol/L. La glucosamina se incorpora a los glicosaminoglicanos que interactúan con el colágeno y las fibras elásticas para formar un tejido cartilaginoso amortiguador entre los huesos opuestos de la articulación de la rodilla. Una revisión exhaustiva de la seguridad y eficacia de la glucosamina no informó efectos adversos de la glucosamina en la sangre, la orina, las heces o los parámetros de rendimiento cardiovascular. Los síntomas o efectos secundarios generalmente se informaron como iguales o inferiores a los informados para el placebo, y mucho más bajos que los observados con los AINE. La mayoría de los ensayos clínicos informan un alivio significativo del dolor. Dos ensayos de tres años de duración informaron una desaceleración de la pérdida de cartílago de la rodilla en comparación con los controles tratados con placebo [11].

H. procumbens (Garra del Diablo): Una revisión exhaustiva de la Garra del Diablo abarca la monografía de la Cooperativa Científica Europea de Fitoterapia (ESCOP) y más de 10 ensayos clínicos publicados para el alivio del dolor musculoesquelético [12]. La evidencia es consistente para un beneficio de extractos acuosos que administran una dosis diaria de 50 mg o más de harpagósido (el compuesto activo presumido). El mecanismo de acción no parece involucrar la síntesis de prostaglandinas. En otras palabras, no es ni un inhibidor de COX ni de LOX [13].

Metilsulfonilmetano (MSM): Este compuesto sintetizado, químicamente similar al dimetil sulfóxido (DMSO), a menudo se vende en combinación con glucosamina y condroitina, con un contenido de MSM que oscila entre 250 y 750 mg por día. La bioquímica nutricional clásica identifica la necesidad de los aminoácidos que contienen azufre, metionina y cisteína, como suficientes para satisfacer todas las necesidades de azufre. Sin embargo, existe una gran cantidad de evidencia científica que sugiere que otros compuestos de azufre pueden ser útiles, incluidos el ácido alfa lipoico, la S-adenosilmetionina (SAMe), la N-acetilmetionina y la taurina.

En un informe inédito de 2001, 10 pacientes con osteoartritis recibieron MSM a 2250 mg por día y reportaron alivio del dolor en la cuarta semana [14]. Un ensayo clínico más grande realizado en India informó que el MSM a 1500 mg por día, administrado en tres dosis durante 12 semanas, fue efectivo para el alivio del dolor y la inflamación. Para los 27 pacientes que completaron 12 semanas con MSM, hubo una reducción reportada del 51% en el índice de dolor promedio, una reducción del 33% en el dolor autoinformado en la escala analógica visual, una reducción del 70% en la hinchazón y una reducción del 32% en el índice de Lequesne [15] (nota del autor: los resultados de este estudio parecen "demasiado buenos para ser verdad"). Por último, un estudio presentado recientemente pero aún inédito utilizó MSM a 6000 mg por día durante 12 semanas y los investigadores reportaron un mejor alivio del dolor en comparación con el placebo [16]. Si bien la investigación actual sobre el MSM es alentadora, se necesita más para corroborar sus efectos para el alivio del dolor y la inflamación.

Concentrado de proteína de leche: Un pequeño ensayo clínico (10-13 pacientes con OA por grupo) de 6 semanas de duración demostró que un concentrado de proteína de leche (MPC) tomado a 4000 mg por día fue igualmente efectivo que el sulfato de glucosamina a 1500 mg por día para proporcionar alivio del dolor y la rigidez, y mejorar la actividad física. Ambos fueron mejores que el placebo. Basándose en trabajos in vitro y en animales publicados anteriormente, los autores proponen que el mecanismo es antiinflamatorio a través de la inhibición de la migración de neutrófilos inflamatorios desde el torrente sanguíneo al sitio de la inflamación [17]. El MPC se genera inyectando a vacas lecheras una vacuna bacteriana, que induce la secreción de anticuerpos y sustancias de bajo peso molecular indefinidas en la leche. El proceso de concentración elimina la caseína, el suero, la grasa, la lactosa, la sal y el agua, dejando el principio(s) activo(s). Este producto se conoce comercialmente como MicroLactin.

Queratina Solubilizada: Una empresa con sede en Nueva Zelanda ha llegado al mercado estadounidense con su proteína de queratina soluble y digerible extraída de la lana de oveja. Afirma tener un perfil de aminoácidos intacto, un alto contenido de antioxidantes y la capacidad de mejorar la función articular. Específicamente, la empresa afirma que su ingrediente, Cynatine FLX, debido a su contenido de 4.2% de cisteína (CYS), proporcionará este aminoácido esencial para la sulfatación de proteoglicanos articulares, la antiinflamación de la taurina, la biosíntesis de glutatión (antioxidante) y la actividad antioxidante directa. Si bien todo esto podría ser cierto en teoría, no hay evidencia clínica de que la CYS dietética sea inadecuada, o de que Cynatine FLX proporcionará cantidades útiles y exhibirá estas funciones. Cynatine FLX es un ingrediente interesante con algunos datos preliminares en animales, pero definitivamente necesita más evidencia clínica de sus beneficios para que tenga éxito comercial.

Otros Tratamientos

Ingredientes más antiguos y establecidos también promocionan afirmaciones de alivio del dolor. Los ácidos grasos omega 3 del aceite de pescado han mostrado algún beneficio para la artritis reumatoide (pero no para la OA). SAMe es más conocido como antidepresivo, pero un metaanálisis de 11 ensayos clínicos para la OA lo encontró tan efectivo para reducir el dolor y mejorar las limitaciones funcionales como la terapia con AINE, sin los efectos adversos de los AINE.

Cuatro ensayos clínicos del extracto de corteza de sauce blanco (WWB) informaron un alivio eficaz del dolor de la OA y el dolor lumbar. Como el contenido de salicina de WWB está muy por debajo de la cantidad encontrada en la aspirina analgésica, los investigadores opinan que existen compuestos biológicamente activos aún no identificados en WWB que pueden ser responsables del alivio del dolor.

Un compuesto galactolípido llamado GOPO, que se encuentra en la rosa mosqueta, se afirma que es eficaz en el tratamiento de la OA. Recientemente se comercializó en los EE. UU. a través de un producto llamado LitoZin y se promociona como más eficaz que la glucosamina. El contenido de GOPO varía considerablemente en las diferentes especies de rosa mosqueta, pero a través de años de análisis por parte de una empresa danesa, se produjo una subespecie única de la planta de rosa mosqueta con el mayor contenido de GOPO. La empresa que ha obtenido los derechos de LitoZin en los EE. UU. afirma que el producto ha demostrado ser clínicamente eficaz en el 82% de los pacientes para reducir el dolor y aumentar la movilidad.

La ciencia como marketing

Una declaración comúnmente escuchada del lado cínico del equipo de I+D es: "Preferiría mucho más tener un efecto y ningún mecanismo que un mecanismo y ningún efecto". Históricamente, las afirmaciones de los suplementos dietéticos se han basado en una combinación de uso antiguo junto con citas anecdóticas de eficacia. Si bien estas prácticas continúan, ahora es probable que se complementen con evidencia científica de eficacia. Pero la ciencia de estas afirmaciones "científicas" a menudo no es mejor. En muchos casos, la evidencia clínica preliminar, o a veces solo unos pocos estudios en animales, se combina con evidencia in vitro de un mecanismo, y la combinación se presenta como prueba de función en una campaña de "marketing del mecanismo".

Las compañías farmacéuticas usan el cribado in vitro y las pruebas con animales como un filtro. Se completa un extenso trabajo preclínico sobre toxicología, absorción, distribución, mecanismo de acción, descomposición metabólica y excreción. Después de construir los cimientos, una serie cuidadosa y progresiva de ensayos clínicos (humanos) profundiza en la seguridad, la eficacia, los efectos secundarios adversos y las interacciones con otros fármacos. Si bien no se espera que las compañías de suplementos dietéticos gasten cientos de millones de dólares en investigación antes de lanzar un producto al mercado, sí deberían mostrar un progreso continuo hasta que se alcance un hito clínico válido. Esto generalmente se define como dos o más ensayos clínicos cuidadosamente diseñados y realizados con un cegamiento adecuado, controles y criterios de valoración clínicamente significativos, ya sean biomarcadores ampliamente aceptados, como la presión arterial, o una medida directa del estado de la enfermedad, como el alivio del dolor. Es alentador ver que algunas empresas están siguiendo este camino, pero la gran mayoría de las empresas todavía están rezagadas.

Resumen

El comercio, como la naturaleza, aborrece el vacío. Debido a la retirada de Vioxx y Bextra, y las advertencias de "recuadro negro" añadidas a las etiquetas de Celebrex y los AINE no selectivos de la COX, el mercado para el alivio seguro del dolor de la artrosis sigue abierto. Si el estudio GAIT produce resultados negativos para la glucosamina y/o la condroitina (ver recuadro), entonces el mercado está realmente abierto de par en par. La combinación de estas circunstancias con el hecho de que los Baby Boomers están llegando a la edad de la artritis significa que cualquier suplemento que pueda demostrar seguridad más alivio del dolor y/o mantenimiento de la salud de las articulaciones tiene un futuro prometedor en EE. UU. y en todo el mundo. NW

Referencias

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3. Sander O, Herborn G, Rau R. "Is H15 (resin extract of Boswellia serrata, “incense”) a useful supplement to established drug therapy of chronic polyarthritis? Results of a double-blind pilot study." Z Rheunatol 1998;57:11-16.
4. Kimmatkar N, Thawani V, et al. "Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee – a randomized double blind placebo controlled trial." Phytomedicine 2003:10:3-7.
5. Kraemer WJ, Ratmess NA, et al. "Effect of a cetylated fatty acid topical cream on functional mobility and quality of life of patients with osteoarthritis." J Rheumatol 2004;31:767-774.
6. Hesslink R Jr, Armstrong D 3rd, et al. "Cetylated fatty acids improve knee function in patients with osteoarthritis." J Rheumatol 2002;29:1708-12.
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9. Oesser S, Adam M, et al. "Oral administration of 14C labeled gelatin hydrolysate leads to an accumulation of radioactivity in cartilage of mice (C57/BL)." J Nutr 1999;129:1891-95.
10. Moskowitz RW. "Role of collagen hydrolysate in bone and joint disease." Semin Arthritis Rheum 2000;30:87-99.
11. Anderson JW, Nicolosi RJ, Borzelleca JF. "Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy." Food Chem Toxicol 2005;43:187-201.
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13. Harpagophyta radix: Devil’s Claw root. ESCOP Monographs (2nd ed.). Thieme, NY. pp. 233-240. 2003.
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