Causa principal y prevención del cáncer

Conferencia impartida a los Premios Nobel el 30 de junio de 1966 en Lindau, Lago de Constanza, Alemania por el Dr. Otto Warburg

Existen causas primarias y secundarias de las enfermedades. Por ejemplo, la causa principal de la peste es el bacilo de la peste, pero las causas secundarias de la peste son la suciedad, las ratas y las pulgas que transfieren el bacilo de la peste de las ratas al hombre. Por causa principal de una enfermedad, me refiero a aquella que se encuentra en cada caso de la enfermedad.

El cáncer, por encima de todas las demás enfermedades, tiene innumerables causas secundarias. Casi cualquier cosa puede causar cáncer. Pero, incluso para el cáncer, solo hay una causa principal. La causa principal del cáncer es la sustitución de la respiración de oxígeno (oxidación del azúcar) en las células normales del cuerpo por la fermentación del azúcar.

Todas las células normales del cuerpo satisfacen sus necesidades energéticas mediante la respiración de oxígeno, mientras que las células cancerosas satisfacen sus necesidades energéticas en gran parte mediante la fermentación. Todas las células normales del cuerpo son, por lo tanto, aerobios obligados, mientras que todas las células cancerosas son anaerobios parciales. Desde el punto de vista de la física y la química de la vida, esta diferencia entre las células normales y las cancerosas es tan grande que apenas se puede imaginar una diferencia mayor. El gas oxígeno, el donante de energía en plantas y animales, es destronado en las células cancerosas y reemplazado por la reacción productora de energía de las formas de vida más bajas, a saber, la fermentación del azúcar.

En todos los casos, durante el desarrollo del cáncer, la respiración de oxígeno siempre disminuye, aparece la fermentación, y las células altamente diferenciadas se transforman en anaerobios fermentadores, que han perdido todas sus funciones corporales y retienen solo la ahora inútil propiedad de crecimiento y replicación. Así, cuando la respiración desaparece, la vida no desaparece, pero el sentido de la vida desaparece, y lo que queda son máquinas en crecimiento que destruyen el cuerpo en el que crecen.

Todos los carcinógenos alteran la respiración directa o indirectamente al desordenar la circulación capilar, una afirmación que se demuestra por el hecho de que no existe ninguna célula cancerosa sin que presente una respiración alterada. Por supuesto, la respiración no puede repararse si está alterada al mismo tiempo por un carcinógeno.

Para prevenir el cáncer, se propone, por lo tanto, primero mantener la velocidad del torrente sanguíneo tan alta que la sangre venosa aún contenga suficiente oxígeno; segundo, mantener alta la concentración de hemoglobina en la sangre; tercero, añadir siempre a los alimentos, incluso de personas sanas, los grupos activos de las enzimas respiratorias [ver notas al final de este artículo]; y aumentar las dosis de estos grupos, si ya se ha desarrollado un estado precanceroso. Si al mismo tiempo se excluyen rigurosamente los carcinógenos exógenos, entonces gran parte del cáncer endógeno puede prevenirse hoy en día.

Estas propuestas no son en absoluto utópicas. Al contrario, pueden ser realizadas por cualquiera, en cualquier lugar, a cualquier hora. A diferencia de la prevención de muchas otras enfermedades, la prevención del cáncer no requiere ayuda gubernamental, ni mucho dinero.

Muchos expertos coinciden en que se podría prevenir alrededor del 80% de todos los cánceres en el hombre si se pudieran mantener alejados los carcinógenos conocidos de las células normales del cuerpo. Pero, ¿cómo se puede prevenir el 20% restante, los llamados cánceres espontáneos? Es indiscutible que todo cáncer podría prevenirse si la respiración de las células corporales se mantuviera intacta.

Nadie puede decir hoy que no se sabe cuál es la causa principal del cáncer. Al contrario, no hay ninguna enfermedad cuya causa principal sea mejor conocida, de modo que hoy la ignorancia ya no es una excusa para evitar medidas de prevención. Que la prevención del cáncer llegará, no hay duda. Pero cuánto tiempo se evitará la prevención depende de cuánto tiempo los profetas del agnosticismo logren inhibir la aplicación del conocimiento científico en el campo del cáncer. Mientras tanto, millones de hombres y mujeres deben morir de cáncer innecesariamente.

La Causa Principal y la Prevención del Cáncer con dos prólogos sobre la prevención

Conferencia revisada en la reunión de los Premios Nobel el 30 de junio de 1966 en Lindau, Lago de Constanza, Alemania

por Otto Warburg
Director, Instituto Max Planck de Fisiología Celular, Berlín-Dahlem

Edición en inglés de Dean Burk
Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, Maryland, EE. UU.

La Segunda Edición Revisada
Publicado por Konrad Triltsch, Wrzburg, Alemania, 1969

Prefacio a la Segunda Edición Alemana Revisada de la Conferencia de Lindau
(El camino hacia la prevención del cáncer)

Desde la conferencia de Lindau de junio de 1966, muchos médicos han examinado –no sin éxito– las consecuencias prácticas de la anaerobiosis de las células cancerosas. Cuantos más participen en estos exámenes, antes sabremos lo que se puede lograr. Un aspecto único de estos exámenes es que pueden llevarse a cabo en pacientes humanos, a gran escala, sin riesgo; mientras que los experimentos con animales han sido engañosos muchas veces. La curación del cáncer humano será el resultado de la bioquímica del cáncer y de la bioquímica del hombre.

Pronto se publicará una lista de grupos activos seleccionados de enzimas respiratorias, a la que recientemente hemos añadido la citohemina y el ácido d-aminolevulínico, precursor de las heminas que transfieren oxígeno. Mientras tanto, pueden utilizarse preparaciones vitamínicas comerciales que contengan, además de otras sustancias, muchos grupos activos de las enzimas respiratorias. La mayoría de ellos pueden añadirse a los alimentos. La citohemina y la vitamina B12 pueden administrarse por vía subcutánea. (Un sinónimo de "grupo activo" es grupo "prostético" de una enzima).

Actualmente no existe alternativa a la prevención del cáncer propuesta en Lindau. Es el camino que ataca la causa principal del cáncer de forma más directa y el que está experimentalmente más desarrollado. De hecho, millones de experimentos en humanos, a través de la eficacia de algunas vitaminas, han demostrado que la respiración celular se ve afectada si los grupos activos de las enzimas respiratorias se eliminan de la alimentación; y que la respiración celular se repara de inmediato si estos grupos se vuelven a añadir a la alimentación. No se puede imaginar una forma científicamente mejor fundamentada para prevenir y curar una enfermedad cuya causa principal es una respiración deteriorada. Ni los códigos genéticos de la anaerobiosis ni los virus del cáncer son alternativas hoy en día, porque hasta ahora no se han descubierto tales códigos ni tales virus en humanos; pero la anaerobiosis sí se ha descubierto. 8

¿Qué se puede lograr con los grupos activos cuando los tumores ya se han desarrollado? La respuesta es dudosa, porque los tumores viven en el cuerpo de forma casi anaeróbica, es decir, en condiciones en las que los grupos activos no pueden actuar.

Por otro lado, dado que las metástasis jóvenes viven en el cuerpo casi aeróbicamente, la inhibición por parte de los grupos activos debería ser posible. Por lo tanto, proponemos primero extirpar todos los tumores compactos, que son los focos anaeróbicos de la metástasis. Luego, el grupo activo debe añadirse a los alimentos, en la mayor cantidad posible, durante muchos años, incluso para siempre. Esta es una tarea prometedora. Si tiene éxito, el cáncer será una enfermedad inofensiva.

Además, descubrimos recientemente a) en experimentos con células cancerosas en crecimiento in vitro que concentraciones muy bajas de algunos grupos activos seleccionados inhiben completamente la fermentación y el crecimiento de las células cancerosas en el transcurso de unos pocos días. De estos experimentos se puede concluir que las células desdiferenciadas mueren si se intenta normalizar su metabolismo. Es un resultado inesperado y que anima la tarea de inhibir el crecimiento de metástasis con grupos enzimáticos activos.

a) En prensa en Hoppe-Seylers Zeitschrift für Physiologische Chemie 1967. 10 g de riboflavina por ccm o 10 g de ácido d-aminolevulínico inhiben completamente el crecimiento in vitro y la fermentación, pero inhiben menos la respiración. Como era de esperar, el cáncer de ascitis in vivo no se cura.

Como se ha destacado,es la primera condición previa del tratamiento propuesto que todas las células corporales en crecimiento estén saturadas de oxígeno. Una segunda condición previa es que los carcinógenos exógenos se mantengan alejados, al menos durante el tratamiento.Todos los carcinógenos alteran la respiración directa o indirectamente al desordenar la circulación capilar, una afirmación que se demuestra por el hecho de que no existe ninguna célula cancerosa cuya respiración no esté alterada. Por supuesto, la respiración no puede repararse si está alterada al mismo tiempo por carcinógenos.

Después de la conferencia de Lindau se preguntó por qué la reparación de la respiración por los grupos activos de las enzimas se propuso tan tarde como en 1966, aunque la fermentación de la célula cancerosa se descubrió ya en 1923. ¿Por qué se perdió tanto tiempo?

Quien hizo esta pregunta ignoró que en 1923 el mecanismo químico de la acción enzimática seguía siendo un secreto solo de la naturaleza viva. 1 El primer grupo activo de una enzima, "Hierro, la parte de transferencia de oxígeno de la enzima respiratoria" se descubrió en 1942. Le siguieron en dos décadas los descubrimientos de las metaloproteínas que transfieren O2, las flavoproteínas y las piridinoproteínas, un período que concluyó con los "Metales pesados como grupos prostéticos de las enzimas" 3 y las "Enzimas de transferencia de hidrógeno" 4 de 1947 a 1949.

Además, durante las primeras décadas posteriores a 1923, la glucólisis y la anaerobiosis se confundían constantemente, por lo que nadie sabía qué era específico de los tumores. Los tres famosos y decisivos descubrimientos de DEAN BURK y sus colegas 5 del Instituto Nacional del Cáncer de Bethesda fueron de los años 1941, 1956 y 1964: primero, que el metabolismo del hígado en regeneración, que crece más rápidamente que la mayoría de los tumores, no es metabolismo canceroso, sino un metabolismo embrionario aeróbico perfecto; segundo, que las células cancerosas, descendientes in vitro de una sola célula normal, eran in vivo más malignas cuanto mayor era la tasa de fermentación; tercero, que los hepatomas que crecían in vivo, producidos in vivo por diferentes carcinógenos, eran in vivo más malignos cuanto mayor era la tasa de fermentación. Además, el hecho fundamental y muy inesperado de que el cultivo de tejidos es cancerígeno y que una presión de oxígeno demasiado baja es la causa intrínseca fue descubierto 6-8 en los años 1927 a 1966. La anaerobiosis de las células cancerosas fue un hecho establecido solo a partir de 1960, cuando se desarrollaron métodos 7 para medir la presión de oxígeno dentro de los tumores en el cuerpo vivo.

Esta historia abreviada demuestra que incluso el mayor genio no habría podido proponer en 1923 lo que se propuso en Lindau en 1966. Tan desconocida como la causa principal del cáncer en 1923, lo era también la posibilidad de prevenirlo.

La vida sin oxígeno en un mundo vivo creado por el oxígeno 9 fue tan inesperada que habría sido demasiado pedir que la anaerobiosis de las células cancerosas fuera aceptada de inmediato por todos los científicos. Pero la mayor parte de la resistencia desapareció cuando en Lindau se explicó que, basándose en la anaerobiosis, ahora existe una posibilidad real de deshacerse de esta terrible enfermedad, si el hombre está dispuesto a someterse a experimentos y hechos. Es cierto que fueron necesarios más de 40 años para aprender cómo hacerlo. Pero 40 años es un corto período de tiempo en la historia de la ciencia.10

Wiesenhof bei Idar-Oberstein, agosto de 1967 OTTO WARBURG

Dos años después de la conferencia de Lindau, LINUS PAULING (Science Vol. 160, Página 265, 1968) propuso controlar las enfermedades mentales añadiendo a los alimentos los grupos activos de las enzimas respiratorias. Pero aquí faltaba la base experimental. Hasta ahora no se conoce ninguna enfermedad mental cuya causa principal sea una alteración de la respiración de las células cerebrales.

Prólogo de la Primera edición (Prevención del cáncer endógeno)

La mayoría de los expertos coinciden en que casi el 80% de los cánceres podrían prevenirse si se evitara todo contacto con los carcinógenos exógenos conocidos. Pero, ¿cómo se puede prevenir el 20% restante, los cánceres endógenos o llamados espontáneos? Dado que no existe ninguna célula cancerosa cuya respiración esté intacta 1, no se puede discutir que el cáncer podría prevenirse si la respiración de las células corporales se mantuviera intacta.

Hoy conocemos dos métodos para influir en la respiración celular. 1 El primero es disminuir la presión de oxígeno en las células en crecimiento. Si se disminuye tanto que las enzimas de transferencia de oxígeno ya no se saturan con oxígeno, la respiración puede disminuir irreversiblemente y las células normales pueden transformarse en anaerobios facultativos.

El segundo método para influir en la respiración celular in vivo es añadir los grupos activos de las enzimas respiratorias a la alimentación del ser humano. La falta de estos grupos deteriora la respiración celular y la abundancia de estos grupos repara la respiración celular deteriorada, una afirmación que se demuestra por el hecho de que estos grupos son vitaminas necesarias para el ser humano. 2

Para prevenir el cáncer se propone, por tanto, en primer lugar, mantener la velocidad del torrente sanguíneo tan alta que la sangre venosa contenga aún suficiente oxígeno; en segundo lugar, mantener alta la concentración de hemoglobina en la sangre; en tercer lugar, añadir siempre a los alimentos, incluso de personas sanas, los grupos activos de las enzimas respiratorias; y aumentar las dosis de estos grupos, si ya se ha desarrollado un estado precanceroso 3. Si al mismo tiempo se excluyen rigurosamente los carcinógenos exógenos, la mayoría de los cánceres pueden prevenirse hoy.

Estas propuestas no son en absoluto utópicas. Al contrario, pueden ser realizadas por cualquiera, en cualquier lugar, a cualquier hora. A diferencia de la prevención de muchas otras enfermedades, la prevención del cáncer no requiere ayuda gubernamental, ni dinero extra.

Wiesenhof, agosto de 1966 OTTO WARBURG

La Causa Principal y la Prevención del Cáncer (Conferencia Revisada de Lindau)

Por OTTO WARBURG, Director, Instituto Max Planck de Fisiología Celular, Berlín-Dahlem, Alemania
Edición en inglés de DEAN BURK, Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, Maryland

(Nota de DEAN BURK: Adaptado de una conferencia impartida originalmente por O. Warburg en la reunión anual de Premios Nobel de 1966 en Lindau, Alemania. O. Warburg ganó el Premio Nobel de Medicina en 1931 por su descubrimiento de la enzima de transferencia de oxígeno de la respiración celular, y se le otorgó un segundo Premio Nobel en 1944 por su descubrimiento de los grupos activos de las enzimas de transferencia de hidrógeno. Muchas universidades, como Harvard, Oxford, Heidelberg, le han ofrecido títulos honoríficos. Es miembro extranjero de la Royal Society de Londres, Caballero de la Orden del Mérito fundada por Federico el Grande, y recibió la Gran Cruz con Estrella y Banda al Hombro de la Bundesrepublik. Sus principales intereses son la Química y la Física de la Vida. En ambos campos ningún científico ha tenido más éxito.)

Existen causas primarias y secundarias de las enfermedades. Por ejemplo, la causa principal de la placa es el bacilo de la placa, pero las causas secundarias de la placa son la suciedad, las ratas y las pulgas que transfieren el bacilo de la placa de las ratas al hombre. Por causa principal de una enfermedad me refiero a aquella que se encuentra en cada caso de la enfermedad.

El cáncer, por encima de todas las demás enfermedades, tiene innumerables causas secundarias. Pero, incluso para el cáncer, solo hay una causa principal. Resumida en pocas palabras, la causa principal del cáncer es la sustitución de la respiración de oxígeno en las células normales del cuerpo por una fermentación de azúcar. Todas las células normales del cuerpo satisfacen sus necesidades energéticas mediante la respiración de oxígeno, mientras que las células cancerosas satisfacen sus necesidades energéticas en gran parte mediante la fermentación. Todas las células normales del cuerpo son, por lo tanto, aerobios obligados, mientras que todas las células cancerosas son anaerobios parciales. Desde el punto de vista de la física y la química de la vida, esta diferencia entre las células normales y las cancerosas es tan grande que apenas se puede imaginar una diferencia mayor. El gas oxígeno, el donante de energía en plantas y animales, es destronado en las células cancerosas y reemplazado por una reacción productora de energía de las formas de vida más bajas, a saber, una fermentación de glucosa.

La clave del problema del cáncer es, en consecuencia, la energética de la vida, que ha sido el campo de trabajo del instituto de Dahlem desde su inicio por la Fundación Rockefeller alrededor de 1930. En Dahlem se descubrieron y aislaron químicamente las enzimas de transferencia de oxígeno y de transferencia de hidrógeno. En Dahlem se descubrió hace décadas la fermentación de las células cancerosas; pero solo en los últimos años se ha demostrado que las células cancerosas pueden realmente crecer en el cuerpo casi solo con la energía de la fermentación. Solo hoy se pueden presentar, con respecto al cáncer, todos los experimentos exigidos por PASTEUR y KOCH como prueba de las causas principales de una enfermedad. Si es cierto que la sustitución de la respiración de oxígeno por la fermentación es la causa principal del cáncer, entonces todas las células cancerosas, sin excepción, deben fermentar, y no debería existir ninguna célula normal en crecimiento que fermente en el cuerpo.

Un experimento especialmente sencillo y convincente realizado por los estadounidenses MALMGREN y FLANEGAN confirma la opinión. Si se inyectan esporas de tétanos, que solo pueden germinar a presiones de oxígeno muy bajas, en la sangre de ratones sanos, los ratones no enferman de tétanos, porque las esporas no encuentran ningún lugar en el cuerpo normal donde la presión de oxígeno sea lo suficientemente baja. Del mismo modo, las ratonas preñadas no enferman cuando se les inyectan esporas de tétanos, porque tampoco en el embrión en crecimiento existe una región donde la presión de oxígeno sea lo suficientemente baja para permitir la germinación de las esporas. Sin embargo, si se inyectan esporas de tétanos en la sangre de ratones con tumores, los ratones enferman de tétanos, porque la presión de oxígeno en los tumores puede ser tan baja que las esporas pueden germinar. Estos experimentos demuestran de una manera única la anaerobiosis de las células cancerosas y la no anaerobiosis de las células normales, en particular la no anaerobiosis de los embriones en crecimiento.

La fermentación de los hepatomas de Morris

Un segundo tipo de experimentación demuestra una conexión cuantitativa entre la fermentación de los tumores y la tasa de crecimiento de los tumores.

Si se inyecta a ratas sustancias inductoras de cáncer de diferente actividad, se pueden crear, como ha descubierto HAROLD MORRIS del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, cánceres de hígado (hepatomas) con grados de malignidad muy diferentes. Así, una cepa de tumor puede duplicar su masa en tres días, mientras que otra cepa puede requerir 30 días. Recientemente, DEAN BURK y MARK WOODS 3), también del Instituto Nacional del Cáncer, midieron las tasas in vitro de fermentación anaeróbica en diferentes líneas de estos hepatomas y obtuvieron una curva (Fig. 1) que muestra una relación cuantitativa entre la fermentación y la tasa de crecimiento, y por lo tanto entre la fermentación y la malignidad, en estas diversas cepas tumorales. La fermentación aumenta con la malignidad, e incluso la fermentación aumenta más rápido que la malignidad.

Un interés especial recae en la fermentación de los hepatomas de crecimiento más lento, porque varios investigadores en los Estados Unidos creían haber encontrado *) que tales tumores no presentaban fermentación; es decir, que la anaerobiosis no podía ser la causa principal del cáncer.

*) Por ejemplo, véase C. H. BHRINGER SON, Ingelheim am Rhein, la revista de la fábrica “Das Medizinische Prisma”, vol. 13, 1963. Aquí se reimprime una conferencia de VAN POTTER (Madison, Wisconsin) donde, debido a los tumores de Morris de crecimiento lento, se rechaza la anaerobiosis como causa principal del cáncer y se afirma que la falta de “retroalimentación intracelular” es la verdadera causa del cáncer.

Fig. 1. Velocidad de crecimiento y fermentación de los hepatomas de Morris, según DEAN BURK y MARK WOODS

DEAN BURK y MARK WOODS vieron inmediatamente a partir de sus curvas que, en la región del punto cero, la tasa de fermentación era tan pequeña que ya no podía medirse con la metodología macroscópica habitual empleada por los trabajadores antes mencionados, mientras que en la misma región la tasa de crecimiento más pequeña siempre era fácilmente medible. BURK y WOODS vieron, en otras palabras, que en la región del punto cero de sus curvas, la prueba de crecimiento era más sensible que la prueba de fermentación habitual. Con métodos refinados y adecuados para medir la fermentación del azúcar (glucosa) encontraron, lo que cualquier físico químico se daría cuenta con solo mirar la curva, que incluso los hepatomas de Morris de crecimiento más lento fermentaban azúcar.

Los resultados de DEAN BURK y MARK WOODS fueron confirmados y ampliados por otros investigadores con métodos independientes. PIETRO GULLINO, también en Bethesda, desarrolló un método de perfusión mediante el cual un hepatoma de Morris que crecía en el animal vivo podía ser perfundido durante largos períodos de tiempo, incluso semanas, mediante una única arteria y una única vena, y la sangre que entraba y salía de cualquier tumor dado podía ser analizada. GULLINO encontró con este método que los hepatomas de Morris de crecimiento lento siempre producían ácido láctico por fermentación durante su crecimiento. Esto contrastaba con el hígado, donde, como se sabe desde los días de CLAUDE BERNARD, el hígado no produce ácido láctico, sino que lo consume; la diferencia entre el hígado y los tumores de Morris in vivo es, por lo tanto, infinita (+ vs. -). GULLINO también encontró que los tumores crecen in vivo con un consumo de oxígeno disminuido. En resumen, los hallazgos de GULLINO indican que los hepatomas de Morris de crecimiento lento son anaerobios parciales. SILVIO FIALA, un bioquímico de la Universidad del Sur de California, encontró que los hepatomas de crecimiento lento no solo producían ácido láctico, sino que también se reducía el número de sus granos respiradores de oxígeno.

Los hepatomas de Morris de crecimiento lento, por lo tanto, distan mucho de haber refutado la anaerobiosis de los tumores. Al contrario, son la mejor prueba de esta característica distintiva. Durante cuarenta años, los investigadores del cáncer han buscado un cáncer que no fermentara. Cuando finalmente pareció haberse encontrado un tumor no fermentador en los tumores de Morris de crecimiento lento, se demostró que era un error metodológico.

Transformación del metabolismo embrionario en metabolismo canceroso

Un tercer tipo de experimento, del instituto de Dahlem con los colaboradores GAWEHN, GEISSLER y LORENZ, es igualmente muy pertinente. Habiendo establecido que la anaerobiosis es la propiedad de las células cancerosas que las distingue de todas las células corporales normales, abordamos la cuestión de cómo las células corporales normales pueden transformarse en anaerobias 6)7)8).

Si se colocan células embrionarias de ratón en un medio de cultivo adecuado saturado con presiones fisiológicas de oxígeno, crecerán fuera del cuerpo del ratón, in vitro, y de hecho como aerobios puros, con una respiración puramente de oxígeno, sin rastro de fermentación. Sin embargo, si durante el crecimiento se proporciona una presión de oxígeno tan reducida que la respiración de oxígeno se inhibe parcialmente, el metabolismo puramente aeróbico de las células embrionarias de ratón se altera cuantitativamente en 48 horas, en el transcurso de dos divisiones celulares, en el metabolismo característico de las células cancerosas fermentadoras. La Fig. 2 ilustra el procedimiento experimental muy simple involucrado.

Si luego se vuelven a colocar esas células, en las que se ha producido un metabolismo de células cancerosas durante su crecimiento bajo presión reducida de oxígeno, bajo la presión alta de oxígeno original, y se permite que la célula siga creciendo, el metabolismo canceroso permanece.La transformación del metabolismo de las células embrionarias en metabolismo de células cancerosas puede ser, por lo tanto, irreversible, un resultado importante, ya que el origen de las células cancerosas a partir de células corporales normales es un proceso irreversible. Es igualmente importante que estas células corporales cuyo metabolismo ha sido así transformado en metabolismo canceroso ahora continúen creciendo in vitro como anaerobios facultativos. La duración de nuestros experimentos es todavía demasiado limitada como para haber arrojado resultados de pruebas de inoculación de tales células de nuevo en ratones, pero según todas las indicaciones previas, tales células crecerán más tarde como anaerobias al ser trasplantadas a animales.

En cualquier caso, estos experimentos se encuentran entre los más importantes en el campo de la investigación del cáncer desde el descubrimiento de la fermentación de los tumores. Porque el metabolismo canceroso, hasta ahora, medido miles de veces, ha sido ahora inducido artificialmente en células corporales mediante el procedimiento experimental más simple concebible, y con este metabolismo canceroso inducido artificialmente, las células corporales se dividen y crecen como anaerobios in vitro*).

*) Los experimentos fueron inmediatamente repetidos, cuando se publicaron, por supuesto sin reconocimiento. Ver por ejemplo Th. Goodfriend, D. M. Sokol y N. O. Kaplan, J. molecular Biol. 15, 18, 1966.

En los últimos meses hemos desarrollado aún más nuestros sistemas experimentales para poder medir manométricamente la respiración de oxígeno y la fermentación de las células embrionarias de ratón en crecimiento durante la transformación metabólica. La Fig. 3 muestra el sistema experimental. En tales experimentos encontramos que una inhibición del 35 por ciento de la respiración de oxígeno ya es suficiente para provocar dicha transformación durante el crecimiento celular**). Presiones de oxígeno que inhiben la respiración en un 35 por ciento pueden ocurrir al final de los capilares sanguíneos en animales vivos, por lo que surge la posibilidad de que el cáncer pueda resultar cuando se producen presiones de oxígeno demasiado bajas durante el crecimiento celular en cuerpos animales.

**) Estos experimentos muestran, al igual que la curva de Dean Burk y Mark Woods en la Fig. 1, que es más correcto designar las células tumorales como "anaerobios parciales" en lugar de "anaerobios facultativos". Una célula corporal se transforma en una célula tumoral si solo una parte de la respiración es reemplazada por fermentación.

Fig. 2. Método para transformar el metabolismo embrionario en metabolismo canceroso disminuyendo la presión de oxígeno. La inducción de cánceres por materiales sólidos inyectados en animales es una indicación experimental adicional de esta posibilidad. Si se implantan discos de sustancias sólidas bajo la piel de ratas, los discos pronto serán rodeados por cápsulas de tejido vivo que serán nutridas con vasos sanguíneos de la hipodermis. Muy frecuentemente se desarrollan sarcomas en estas cápsulas. Es irrelevante si los discos sólidos son químicamente plásticos, oro o marfil, etc. Lo que produce el cáncer no es la naturaleza química de los discos sólidos, sino el tipo especial de nutrición sanguínea suministrada al tejido que encapsula los discos. Esta provisión de sangre varía con el sitio y en la adecuación dentro de un animal dado, e induce cáncer a partir de la baja presión de oxígeno en el disco encapsulante.

Fig. 3. Método para medir manométricamente la respiración y la fermentación durante la transformación del metabolismo embrionario en metabolismo canceroso*)

*) Los recipientes no se agitan, porque la agitación inhibe el crecimiento. Por lo tanto, la presión de oxígeno en la fase líquida en el fondo de los recipientes es mucho menor que en la fase gaseosa. Por ejemplo, cuando la presión de oxígeno en la fase gaseosa era de 2000 mm H2O, era de 130 mm H2O en el fondo de los recipientes. (O. Warburg, A. Geissler y S. Lorenz, Zeitschr. Fr Naturforschung 20b, 1070, 1965.)

Termodinámica

Si una presión de oxígeno disminuida durante el crecimiento celular puede causar cáncer, o, más generalmente, si cualquier inhibición de la respiración durante el crecimiento puede causar cáncer, entonces un problema siguiente es mostrar por qué la respiración reducida induce cáncer. Dado que ya sabemos que con una disminución de la respiración se produce fermentación, podemos reformular nuestra pregunta: ¿Por qué el cáncer resulta si la respiración de oxígeno es reemplazada por la fermentación?

La historia temprana de la vida en nuestro planeta indica que la vida existió en la Tierra antes de que la atmósfera terrestre contuviera oxígeno gaseoso libre. Las células vivas, por lo tanto, debieron ser células fermentadoras entonces, y, como muestran los fósiles, eran células únicas no diferenciadas. Solo cuando apareció oxígeno libre en la atmósfera —hace unos mil millones de años— comenzó el desarrollo superior de la vida, para producir los reinos vegetal y animal a partir de las células únicas fermentadoras no diferenciadas. Lo que los filósofos de la vida han llamado “Evolución creadora” ha sido y es, por lo tanto, obra del oxígeno.

El proceso inverso, la desdiferenciación de la vida, tiene lugar hoy en día en mayor medida ante nuestros ojos en el desarrollo del cáncer, que es otra expresión de la desdiferenciación. Sin duda, el desarrollo del cáncer ocurre incluso en presencia de oxígeno gaseoso libre en la atmósfera, pero este oxígeno puede no penetrar en cantidad suficiente en las células corporales en crecimiento, o las apoenzimas respiratorias de las células corporales en crecimiento pueden no estar saturadas con los grupos activos. En cualquier caso, durante el desarrollo del cáncer, la respiración de oxígeno siempre disminuye, aparece la fermentación, y las células altamente diferenciadas se transforman en anaerobios fermentadores, que han perdido todas sus funciones corporales y retienen solo la propiedad ahora inútil del crecimiento. Así, cuando la respiración desaparece, la vida no desaparece, sino que el significado de la vida desaparece, y lo que queda son máquinas en crecimiento que destruyen el cuerpo en el que crecen.

Pero ¿por qué el oxígeno diferencia y por qué la falta de oxígeno desdiferencia? Nadie disputaría que el desarrollo de plantas, animales y el hombre a partir de anaerobios unicelulares es el proceso más improbable de todos los procesos del mundo. Por lo tanto, no hay duda de que EINSTEIN descendió de un organismo fermentador unicelular – para ilustrar el milagro que logró el O2 molecular. Pero según la termodinámica de Boltzmann, los procesos improbables requieren trabajo para llevarse a cabo. Se requiere trabajo para producir diferencias de temperatura en un gas de temperatura uniforme; mientras que la igualación de tales diferencias de temperatura es un proceso espontáneo que no requiere trabajo. Es la respiración de oxígeno la que proporciona en la vida este trabajo, y la desdiferenciación comienza inmediatamente cuando la respiración se inhibe de cualquier manera. En el lenguaje de la termodinámica, la diferenciación representa un estado estacionario forzado, mientras que la desdiferenciación –es decir, el cáncer– es el verdadero estado de equilibrio. O, ilustrado con una imagen: la célula corporal diferenciada es como una bola en un plano inclinado, que rodaría hacia abajo si no fuera por el trabajo de la respiración de oxígeno que siempre lo impide. Si la respiración de oxígeno se inhibe, la bola rueda por el plano hasta el nivel de la desdiferenciación.

Pero, ¿por qué la energía respiratoria y no la energía de fermentación puede diferenciar, mientras que en general, por ejemplo en el crecimiento, la energía respiratoria y la energía de fermentación son equivalentes? Obviamente, no habría cáncer si no existiera esta discriminación de la energía de fermentación, es decir, si la fermentación, al igual que la respiración, pudiera diferenciar. Entonces, cuando la respiración fuera reemplazada por la fermentación, la fermentación asumiría la diferenciación, y se mantendría un alto estado de diferenciación incluso en las células corporales fermentadoras.

Química

La física no puede explicar por qué los dos tipos de energía no son equivalentes en la diferenciación; pero la química sí puede explicarlo. Los bioquímicos saben que tanto la energía de respiración como la energía de fermentación realizan su trabajo como energía de fosfato, pero las vías de fosforilación son diferentes. Si se aplica este conocimiento a la carcinogénesis, parece que solo la fosforilación oxidativa, pero no la fosforilación fermentativa, puede diferenciar, un resultado que en el futuro podría explicar el mecanismo de la diferenciación.

Sin embargo, la Bioquímica ya puede explicar hoy por qué surge la fermentación cuando disminuye la respiración. La Figura 4 muestra que las vías de respiración y fermentación son comunes hasta el ácido pirúvico. Luego las vías divergen. El producto final de la fermentación se alcanza mediante una sola reacción, la reducción del ácido pirúvico por la dihidro-nicotinamida a ácido láctico. Por otro lado, los productos finales de la oxidación del ácido pirúvico, H2O y CO2, solo se alcanzan después de muchas reacciones adicionales. Por lo tanto, cuando las células se dañan, es probable que primero se dañe la respiración. De esta manera, la frecuencia del cáncer se explica por razones de probabilidad.

Para resumir:

1. El deterioro de la respiración es más frecuente que el deterioro de la fermentación porque la respiración es más complicada que la fermentación.
2. La respiración deteriorada puede ser fácilmente reemplazada por la fermentación, porque ambos procesos tienen un catalizador común, la nicotinamida.
3. La consecuencia de la sustitución de la respiración por la fermentación es principalmente la glucólisis con la muerte de las células por falta de energía. Solo si la energía de la fermentación es equivalente a la energía perdida de la respiración, la consecuencia es la anaerobiosis. Glucólisis significa muerte por fermentación; anaerobiosis significa vida por fermentación.
4. El cáncer surge porque la respiración, pero no la fermentación, puede mantener y crear la alta diferenciación de las células corporales.

Para concluir la discusión sobre la causa principal del cáncer, cabe mencionar la teoría vírica del cáncer. Es el tema más apreciado por los filósofos del cáncer. Si fuera cierta, sería posible prevenir y curar el cáncer con los métodos de la virología; y todos los carcinógenos podrían ser ingeridos o fumados libremente sin ningún peligro si solo se evitara el contacto con el virus del cáncer.

Es cierto que algunos cánceres b) causados por virus ocurren en animales, pero hasta ahora no se ha observado ningún cáncer viral humano seguro, mientras que innumerables sustancias causan cáncer sin virus en animales y humanos. Así, los virus no cumplen con las exigencias de Pasteur de que debe ser posible rastrear la causa principal en cada caso de la enfermedad. Por lo tanto, la ciencia clasifica a los virus como causas remotas del cáncer que conducen a la anaerobiosis, la causa principal que sí cumple con las exigencias de Pasteur.

b) El sarcoma de Rous de pollo, que hoy se etiqueta como tumor viral, fermenta glucosa y vive como un anaerobio parcial como todos los tumores. O. WARBURG Bioquímica. Zeitschrift 160 307 1925; F. WIND Klinische Wochenschrift Nr. 30 1926.

Muchos recordarán cómo la anaerobiosis como causa principal del cáncer fue disputada enfáticamente cuando se creyó (erróneamente) que un solo cáncer –los lentos hepatomas de Morris– carecía de fermentación. En contraste, la teoría viral se mantiene, aunque todos los cánceres humanos carecen de origen viral. Esto significa la renuncia a los principios de Pasteur y la recaída en tiempos pasados de la medicina.

Aplicaciones

¿De qué sirve conocer la causa principal del cáncer? Aquí hay un ejemplo. En los países escandinavos, existe un cáncer de garganta y esófago cuyo precursor es el llamado síndrome de Plummer-Vinson. Este síndrome se puede curar cuando se agregan a la dieta los grupos activos de las enzimas respiratorias, por ejemplo: sales de hierro, riboflavina, nicotinamida y ácido pantoténico. Cuando se puede curar el precursor de un cáncer, se puede prevenir este cáncer. Según ERNEST WYNDER 3) del Sloan-Kettering Institute for Cancer Research de Nueva York, ha llegado el momento en que se puede erradicar este tipo de cáncer con la ayuda de los grupos activos de las enzimas respiratorias.

Es de interés en este contexto que, con la ayuda de uno de estos grupos activos de las enzimas respiratorias, a saber, la nicotinamida, la tuberculosis puede curarse tan bien como con la estreptomicina, pero sin los efectos secundarios de esta última c). Desde las sulfonamidas y los antibióticos, este descubrimiento, realizado en 1945, es el acontecimiento más importante en el campo de la quimioterapia en general y fomenta, en asociación con las experiencias en Escandinavia, los esfuerzos para prevenir el cáncer mediante la adición dietética de grandes cantidades de los grupos activos de las enzimas respiratorias.

Dado que difícilmente puede haber sobredosis, tales experimentos no pueden causar daño.

c) V. CHORINE: C. R. sci. París 220 150 (1945). – H. FUST y A. STUDER Schweizerische Z. fr allgemeine Pathologie Band 14; Fasc 5 (1951).

Me gustaría ir más allá y proponer siempre hacer adiciones dietéticas de grandes cantidades de los grupos activos de las enzimas respiratorias después de operaciones exitosas cuando existe peligro de crecimientos metastásicos. Nunca se podría, de hecho, lograr la rediferenciación de las células cancerosas desdiferenciadas, ya que durante la corta duración de la vida humana, la probabilidad de tal rediferenciación es nula. Pero se podría aumentar la respiración de las metástasis en crecimiento y así inhibir su fermentación y –según la curva de DEAN BURK y MARK WOODS obtenida con los hepatomas de Morris– inhibir el crecimiento de las metástasis hasta tal punto que podrían volverse tan inofensivas como las llamadas células cancerosas "dormidas" en las próstatas de los hombres mayores.

Un segundo ejemplo de aplicación

El físico MANFRED VON ARDENNE ha abordado recientemente el problema de la terapia contra el cáncer. ARDENNE descubrió que las células cancerosas, debido a su fermentación, son más ácidas – por dentro y en su superficie – que las células normales y, por lo tanto, son más sensibles a las altas temperaturas. Sobre esta base, él y sus colegas médicos han tratado a pacientes con cáncer después de la extirpación quirúrgica de los tumores primarios elevando la temperatura corporal de los pacientes a aproximadamente 109 grados Fahrenheit durante una hora, con la esperanza de que las metástasis mueran o que su crecimiento se ralentice tanto como para volverse inofensivo. Todavía no se ha decidido si esta idea puede describirse como un éxito práctico. Pero el trabajo provisional de ARDENNE ya es de gran importancia en un campo donde las esperanzas de la quimioterapia convencional se han atenuado, pero podrían reavivarse con la combinación con hipertermia extrema o moderada.

Una tercera aplicación.

Según una estimación de K. H. Bauer del Instituto del Cáncer en Heidelberg, al menos un millón de los veinticinco millones de habitantes masculinos de Alemania Occidental que viven actualmente morirán de cáncer del tracto respiratorio; aún más morirán de otros cánceres. Cuando se considera que el cáncer es una amenaza permanente, se comprende que se ha convertido en una de las amenazas más peligrosas en la historia de la medicina.

Muchos expertos coinciden en que se podría prevenir aproximadamente el 80% de todos los cánceres en el hombre si se pudieran mantener alejados los carcinógenos conocidos de las células corporales normales. Esta prevención del cáncer podría no implicar gastos y, especialmente, requeriría poca investigación adicional para lograr la prevención del cáncer en hasta un 80% *).

*) Desde que se publicó esta estimación, algunos pensaron que el 80% era incluso bajo. Sin embargo, la prevención siguió siendo tabú y el diagnóstico temprano era el único consuelo que se ofrecía.

¿Por qué, entonces, a pesar de todo esto, se hace tan poco para la prevención del cáncer? La respuesta siempre ha sido que no se sabe qué es el cáncer o su causa principal y que no se puede prevenir algo que se desconoce.

Pero nadie hoy en día puede decir que no se sabe qué es el cáncer y su causa principal. Al contrario, no hay ninguna enfermedad cuya causa principal sea mejor conocida, por lo que hoy en día la ignorancia ya no es una excusa para no hacer más por la prevención. Que la prevención del cáncer llegará no hay duda, porque el hombre desea sobrevivir. Pero cuánto tiempo se evitará la prevención depende de cuánto tiempo los profetas del agnosticismo lograrán inhibir la aplicación del conocimiento científico en el campo del cáncer. Mientras tanto, millones de hombres y mujeres deben morir de cáncer innecesariamente.

Literatura del prefacio de la segunda edición:

1. WILLSTAETTER WIELAND y EULER. Conferencias sobre enzimas en el centenario de la Gesellschaft Deutscher Naturforscher. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 55 3583 1922. Las 3 conferencias de los 3 químicos muestran que en el año 1922 la acción de todas las enzimas aún era un misterio. No se conocía ningún grupo activo de ninguna enzima.
2. OTTO WARBURG Biochem. Zeitschrift 152 479 1924.
3. OTTO WARBURG Metales pesados como grupos prostéticos de enzimas. Clarendon Press Oxford 1949.
4. OTTO WARBURG Fermentos que transfieren hidrógeno. Verlag Werner Snger Berlin 1948.
5. DEAN BURK 1941. Sobre la especificidad de la glucólisis en tumores hepáticos malignos en comparación con tejidos hepáticos adultos u órganos de crecimiento homólogos. En Symposium of Respiratory Enzymes Univ. of Wisconsin Press. pp. 235-245 1942. DEAN BURK Science 123 314 1956. Woods M. W. Sandford K. K. Burk D. y Earle W. R. J. National Cancer Institute 23 1079-1088 1959. DEAN BURK Burk D. Woods M. y Hunter J. Sobre la significancia de la glucólisis para el crecimiento del cáncer con especial referencia a los hepatomas de rata Morris. Journ. National Cancer Institute 38 839-863 1967.
6. O. WARBURG y F. KUBOWITZ Bioch. Z. 189 242 1927; H. GOLDBLATT y G. CAMERON J. Exper. Med. 97 525 1953.
7. O. WARBURG 17. Mosbacher Kolloquium Abril 1966. Verlag Springer Heidelberg 1966.
8. O. WARBURG K. GAWEHN A. W. GEISSLER D. KAYSER y S. LORENZ Klinische Wochenschrift 43 289 1965.
9. O. WARBURG El oxígeno, el creador de la diferenciación. Energética bioquímica. Academic Press New York 1966.
10. O. WARBURG Nuevos métodos de fisiología celular. Georg Thieme Stuttgart y Interscience Publishers New York 1962.

Enzimas respiratorias:

• Niacina (producida en los intestinos)
• Vitamina B2 (riboflavina)
• Vitamina B5 (ácido pantoténico)
• Sales de hierro (la parte que transfiere oxígeno de las enzimas respiratorias)