Investigación del Ácido Elágico Antioxidante para Oncólogos

Investigación sobre el Antioxidante Ácido Elágico para Oncólogos

El Ácido Elágico es un Importante Descubrimiento para la Salud

El Instituto Oncológico Hollings de la Universidad de Carolina del Sur está llevando a cabo un estudio doble ciego en un amplio grupo de 500 pacientes con cáncer de cuello uterino que tiene a todos entusiasmados. Están entusiasmados porque sus últimos nueve años de estudio han demostrado que un producto natural llamado ácido elágico provoca la detención del ciclo celular en G1 en 48 horas (inhibiendo y deteniendo la mitosis - división de células cancerosas) y la apoptosis (muerte celular normal) en 72 horas, para células de cáncer de mama, páncreas, esófago, piel, colon y próstata.

Las pruebas clínicas también demuestran que el ácido elágico previene la destrucción del gen p53 por parte de las células cancerosas. Estudios adicionales sugieren que uno de los mecanismos por los cuales el ácido elágico inhibe la mutagénesis y la carcinogénesis es formando aductos con el ADN, enmascarando así los sitios de unión que serían ocupados por el mutágeno o carcinógeno. El ácido elágico se puede encontrar en diferentes alimentos, pero la clínica ha identificado la frambuesa roja como la que tiene el mayor contenido de este ácido. Además, los médicos de Hollings han creado un proceso, pendiente de patente, para extraer niveles potentes del ácido de las semillas de las frambuesas que están obteniendo resultados dramáticos.

Otras fuentes de EE. UU. que corroboran al Instituto Oncológico Hollings incluyen:

Departamento de Oncología Quirúrgica, Facultad de Medicina, Universidad de Illinois en Chicago, Illinois; División de Ciencias de la Salud Ambiental, La Universidad Estatal de Ohio La Facultad de Salud Pública de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus, Ohio; Departamento de Medicina, Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Lakeside, Facultad de Medicina de la Northwestern University, Stanford, CA; Departamento de Medicina Preventiva, Universidad Estatal de Ohio, Columbus, Ohio.

La Comisión de la Frambuesa de Washington tiene una lista de muchos estudios y aquí hay algunas notas de su sitio.

Otros estudios se enumeran en http://www.hopeforcancer.com/EllagicResearch.html

Fuentes de investigación:

Cancer Lett 1999 Mar 1 1;136(2):215-21
Expresión y su posible papel en la detención G1 y la apoptosis en células cancerosas tratadas con ácido elágico.
Narayanan BA, Geoffrey O, Wilmington MC, Re GG, Nixon DW
Programa de Prevención del Cáncer, Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, Charleston 29425, EE. UU.

“El ácido elágico es un compuesto fenólico presente en frutas y nueces, incluyendo frambuesas, fresas y nueces. Se sabe que inhibe ciertos cánceres inducidos por carcinógenos y puede tener otras propiedades quimiopreventivas. Se estudiaron los efectos del ácido elágico sobre los eventos del ciclo celular y la apoptosis en células de carcinoma cervical (CaSki). Encontramos que el ácido elágico a una concentración de 10(-5) M indujo la detención G1 en 48 h, inhibió el crecimiento celular general e indujo la apoptosis en células CaSki después de 72 h de tratamiento. La activación de la proteína inhibidora de cdk p21 por el ácido elágico sugiere un papel para el ácido elágico en la regulación del ciclo celular de las células cancerosas.”

Enfoque: Evaluar el Ácido Elágico de la Frambuesa Roja en la Prevención del Cáncer de Cuello Uterino

Ahora existe evidencia clínica que sugiere que se pueden obtener concentraciones de ácido elágico en sitios tisulares como el cuello uterino mediante la administración oral de frambuesas rojas. Esta creencia proviene de estudios de biodisponibilidad en los que voluntarios humanos han ingerido puré de frambuesa. Debido a esto y a las observaciones en voluntarios humanos que ingieren cantidades diarias de puré de frambuesa para la prevención del cáncer de colon, un ensayo clínico examinará el ácido elágico de las frambuesas en la prevención de que las lesiones cervicales precancerosas se conviertan en una afección maligna.

El estudio propuesto, bajo la dirección del Dr. Daniel Nixon, Presidente de la American Health Foundation, y los Dres. Dave Gangemi y Blair Holliday del Hollings Cancer Center/Medical University of South Carolina, evaluará a mujeres con células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) para las cuales no existe tratamiento ni evaluación clínica disponible. El ASCUS representa hasta el 10% de todos los frotis de Papanicolaou en los EE. UU. y aproximadamente 5 millones de mujeres. En esta población, las mujeres infectadas con el virus del papiloma humano (VPH) tipos 16 y/o 18 tienen el mayor riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino en alguna etapa de sus vidas.

Además, las mujeres diagnosticadas con la forma metaplásica inmadura de ASCUS suelen tener lesiones que se encuentran más arriba en el canal endocervical, son más metabólicamente activas, tienen áreas superficiales más planas y tienen más probabilidades de invadir el tejido conectivo subyacente, así como el epitelio glandular endocervical. Esta población representa aproximadamente un millón de mujeres solo en los Estados Unidos. La afección es muy pronunciada en países fuera de los Estados Unidos. En la India, este es uno de los dos cánceres principales que afectan a las mujeres. Una forma de evaluar la tasa potencial de progresión en estas personas es monitorear los niveles de expresión del ARN mensajero del oncogén viral (E6/E7) en el tejido cervical. El estudio evaluará a mujeres con ASCUS que tienen poca o ninguna expresión del oncogén viral con aquellas que tienen niveles relativamente elevados de expresión del oncogén del VPH.

El Enfoque del Estudio y la Dosis de Frambuesa Roja

El enfoque será la administración oral de ácido elágico (utilizando puré de frambuesa roja, la principal fuente de alimentos integrales de ácido elágico) en dosis que proporcionen niveles tisulares detectables en el cuello uterino (Fase I del estudio propuesto) durante un período de dos años (Fase II). Las mujeres en el estudio (que comenzará en 1999-2000) serán cuidadosamente evaluadas para detectar cualquier posible efecto adverso del tratamiento y sus niveles de E6/E7 serán monitoreados cuidadosamente cada tres meses. Las mujeres que reciban tratamiento se someterán a una evaluación clínica completa al final del período de prueba de dos años y se determinarán los cambios en los niveles de expresión del oncogén y en la patología cervical. Los cambios en las mujeres que reciben la dosis de frambuesa roja se compararán con los cambios en las mujeres que reciben un placebo.

Un bioestadístico evaluará los tamaños de grupo necesarios para determinar un cambio estadísticamente significativo en la progresión del ASCUS después de la ingestión de ácido elágico (frambuesa roja). Las estimaciones preliminares indican que se necesitarán quinientas mujeres para la generación de predicciones válidas. Se reclutará a voluntarios de la Red de Acceso del Centro Oncológico de la MUSC, Clínicas y el Departamento Estatal de Salud y Control Ambiental. La entrada se basará en las condiciones patológicas y citológicas aquí discutidas. Los individuos se dividirán en grupos de expresión de oncogenes HPV baja y alta, y cada grupo se dividirá además en grupos de ácido elágico y placebo.

Estudio Fase I

En la Fase I, se monitorearán los niveles séricos de ácido elágico durante un período de dos meses. Al final de este tiempo, se tomarán biopsias cervicales para determinar los niveles tisulares. Se utilizarán técnicas analíticas altamente sensibles que emplean espectrometría de masas de cromatografía de gases para medir las concentraciones tisulares. Los resultados de la Fase I se utilizarán para determinar las tasas de cumplimiento y la dosis diaria necesaria para detectar ácido elágico en el cuello uterino.

Estudio Fase II

En la Fase II, se tomarán hisopos cervicales de voluntarias con cambios citopatológicos bien definidos y se evaluarán las células para la expresión del oncogén del VPH utilizando un ensayo de biomarcadores altamente sensible (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR)). Las personas recibirán dosis orales (que se determinarán en la Fase I) de puré de frambuesa y serán reevaluadas cada tres meses para determinar la condición de sus lesiones (progresivas, persistentes o regresivas) utilizando técnicas inmunocitoquímicas. La Fase II será un estudio doble ciego controlado con placebo en el que el laboratorio de farmacia de investigación mantendrá el código de tratamiento. Al final del período de dos años, los datos de cada grupo de tratamiento serán evaluados por un bioestadístico y comparados con los grupos de placebo para detectar cambios en la tasa de progresión a Lesiones Intraepiteliales Cervicales de Bajo Grado (CINI). Cualquier voluntaria que progrese a CINI durante este estudio será retirada y se le dará terapia convencional (colposcopia y biopsia, ablación con láser o escisión
con asa de la zona de transformación)

Una avalancha de investigaciones clínicas en el Hollings Cancer Center (Charleston, SC) confirma que las frambuesas rojas, la fuente alimenticia más rica de una sustancia conocida como ácido elágico, inhibe el crecimiento de las células cancerosas. Los estudios bajo la dirección del Dr. Daniel Nixon indican que el consumo diario de 150 gramos (1 taza) de frambuesas rojas ralentiza el crecimiento de células de colon anormales en humanos, previene (y en algunos casos destruye) el desarrollo de células infectadas con el virus del papiloma humano (VPH), la causa del cáncer de cuello uterino, y más recientemente se encontró que descompone las células de leucemia humana extraídas.

La destreza anticancerígena del Dr. Nixon llega en un momento en que la mayoría de los estadounidenses buscan tratar problemas médicos a través de cambios en la dieta, en lugar de tomar medicamentos. Los alimentos que contienen niveles significativos de componentes biológicamente activos que brindan beneficios para la salud más allá de la nutrición básica cuando se consumen en porciones típicas u óptimas, se están convirtiendo rápidamente en el punto clave para los consumidores. Las frambuesas rojas, como fuente clave de ácido elágico, preventivo, combatiente y, en algunos casos, destructor de células cancerosas, pueden ser el alimento anticancerígeno definitivo en la actualidad.

El ácido elágico es un componente fenólico natural presente en ciertas frutas y frutos secos. Las investigaciones de la última década confirman que el ácido elágico inhibe notablemente la capacidad de otras sustancias químicas para causar mutaciones en las bacterias. El ácido elágico de las frambuesas rojas ha demostrado ser un antimutágeno y anticancerígeno eficaz, así como un inhibidor del cáncer.

Estudios del Ácido Elágico Antioxidante

Múltiples estudios han descubierto que los fitonutrientes que se encuentran en las frambuesas pueden protegernos del cáncer e incluso reducir algunos tipos de tumores cancerosos. Estas sustancias también pueden actuar como un agente antibacteriano y antiviral. ¿Suena esto demasiado bueno para ser verdad? Una sustancia particular que se encuentra en este "cofre de medicina" natural es una serie de compuestos llamados elagitaninos. Los niveles más altos se encuentran en las frambuesas, pero los elagitaninos también están presentes en ciertos tipos de uvas, fresas, moras, arándanos y también en algunos frutos secos. Un trabajo reciente (2001), publicado por el Dr. Gary Stoner en la Universidad Estatal de Ohio, demostró que los componentes en las semillas y las bayas, pero particularmente los elagitaninos, inhibieron las etapas de iniciación y promoción/progresión del cáncer de esófago. Este es un hallazgo extremadamente importante, considerando los beneficios potenciales.

Todavía no conocemos todas las funciones de los elagitaninos en relación con el cáncer. Un estudio en el Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina ha demostrado que una de las formas en que actúan es "activando" un proceso celular normal llamado apoptosis. Apoptosis es el término científico para lo que se conoce como muerte celular programada. Esta muerte celular natural es solo una de varias formas en que nuestro cuerpo nos protege del cáncer. A medida que envejecemos, pueden ocurrir errores en la replicación celular. Las células cancerosas, de alguna manera, se vuelven inmunes a las señales que hacen que las células se autodestruyan, por lo que se vuelven prácticamente inmortales y se reproducen indefinidamente. Otra forma en que funcionan los elagitaninos es inhibir el crecimiento de tumores. Debido a la necesidad de un suministro de sangre independiente, la inhibición de la angiogénesis limita el tamaño del tumor a menos de 2 cm.

La enfermedad de las mil caras

El cáncer no es una sola enfermedad, sino el nombre general para más de 200 tipos diferentes de tumores malignos. Los cánceres se clasifican según el tipo de tejido del que se originan, por ejemplo:

• osteosarcoma – cáncer de hueso
• melanoma – cáncer de piel
• linfoma – cáncer de ganglios linfáticos
• leucemia – cáncer de sangre

Cada tipo celular tiene su propia forma de cáncer. Lo único que todos los cánceres comparten en común es el crecimiento incontrolado. El cáncer ocurre cuando las células pierden el control sobre puntos de control críticos durante el proceso de una célula que se divide y se convierte en dos. Este control sobre la replicación celular está en manos de varios tipos específicos de genes.

Se sospecha que dos clases de genes están asociados con la aparición del cáncer. Una mutación en un gen supresor de tumores es como tener frenos defectuosos en su automóvil. Tal como su nombre lo indica, los genes supresores de tumores funcionan asegurándose de que no haya errores en los genes que se replican antes de que una célula se convierta en dos. En este proceso de "control de calidad", si se detectan errores, se le indica a la célula que no se divida. Así, los genes supresores de tumores frenan la división celular. Los genes de la otra clase que se cree que están involucrados en la prevención del cáncer se llaman protooncogenes.

Los investigadores han descubierto que estos genes "codifican" proteínas implicadas en mecanismos que regulan el comportamiento social de las células. Las señales de esas células en el entorno inmediato inducen a sus vecinas a dividirse, diferenciarse e incluso sufrir apoptosis. Por lo tanto, este tipo de gen está implicado en la promoción del crecimiento y la división normales de las células y podría compararse con el acelerador de su automóvil. Un cambio en el mensaje genético, una mutación, puede convertir el protooncogén en un oncogén y hacer que su acelerador se atasque, iniciando así una replicación celular "descontrolada". Sin embargo, no parece haber un patrón para estas mutaciones. Lo que resulta tan frustrante tanto para los investigadores como para los médicos es que se encuentran diferentes combinaciones de mutaciones en diferentes tipos de cáncer e incluso en cánceres supuestamente del mismo tipo en diferentes pacientes. Lo más importante que hay que recordar es que el cáncer comienza como una sola célula anormal que comienza a multiplicarse sin control.

Entonces, ¿qué causa la mayoría de las mutaciones?

Vivimos en un ambiente contaminado. Por ejemplo, la emanación del asfalto en un día caluroso de verano produce el carcinógeno mortal benzo{a}pireno, la misma sustancia química que se encuentra en la carne asada a la parrilla. Este es solo un ejemplo. La exposición a tales sustancias químicas en el medio ambiente puede causar mutaciones en nuestro material genético que conducen al cáncer. Incluso los procesos metabólicos normales como la respiración y el ejercicio producen radicales libres que pueden causar estragos en nuestro ADN celular. Podemos protegernos de las mutaciones causadas por toxinas ambientales y radicales libres tomando antioxidantes. ¿Adivina qué? Los elagitaninos también son muy buenos antioxidantes y agentes quimioprotectores. Los investigadores de la Universidad Estatal de Wayne tienen una teoría sobre cómo podrían funcionar los elagitaninos. El hígado produce enzimas que eliminan las toxinas del cuerpo. Estas enzimas descomponen o alteran químicamente las sustancias tóxicas que ingerimos o inhalamos para que puedan ser excretadas. Durante este proceso de desintoxicación, los productos de descomposición, llamados metabolitos, son con frecuencia más dañinos que la sustancia original. Parece que los elagitaninos son capaces de proteger el hígado del daño causado por estos productos de descomposición. Otra teoría sostenida por algunos investigadores es que los elagitaninos son capaces de proteger nuestro material genético de ciertos tipos de reacciones químicas que conducen a una lectura incorrecta del ADN dañado.

¿Por qué la quimioterapia y la radiación dejan de funcionar con el tiempo?

Cada vez está más claro que el tratamiento oncológico terapéutico normal actúa activando la apoptosis. Solíamos pensar que la quimioterapia y la radiación eliminaban las células que se dividían rápidamente, por lo que estos procedimientos podían reducir los tumores. Sin embargo, en algún momento estos tratamientos comienzan a perder su eficacia. ¿Por qué? Scott Lowe, un científico investigador del Laboratorio Cold Spring Harbor, podría haber encontrado la respuesta. En lugar de matar estas células, la quimioterapia y la radiación dañan su ADN celular. Esto alerta a los guardianes celulares que controlan el ciclo celular de que algo anda mal y le dice a la célula que deje de dividirse o que se suicide. Por lo tanto, la quimioterapia y la radiación actúan de alguna manera como una "vacuna" que funciona ayudando al cuerpo a ayudarse a sí mismo. La evidencia de la teoría del Dr. Lowe es bastante convincente, porque cuando estos tratamientos comienzan a fallar, los investigadores han descubierto que los genes que controlan la apoptosis ya no funcionan.

¿Por qué los elagitaninos no inducen a las células normales al suicidio?

Como sabemos, las células cancerosas se vuelven inmortales, esto significa que son capaces de replicarse a sí mismas después de haber alcanzado lo que se conoce como el límite de Hayflick. El límite de Hayflick es el número de replicaciones celulares "permitidas". Cada tipo de célula tiene su propio límite. Los estudios de cáncer humano muestran que las mutaciones en el gen supresor de tumores llamado p53 son responsables de muchos de los tumores encontrados. Una de las funciones de este gen es que normalmente evita que las células con ADN dañado avancen a través del ciclo celular. La presencia del producto proteico codificado por p53 activa el gen waf-1. El gen waf-1 produce una proteína que normalmente inhibe la actividad de varias proteínas celulares similares llamadas quinasas. Estas proteínas están implicadas en la detención de la progresión del ciclo celular. Una mutación en el gen p53 o waf-1 puede causar la pérdida de esa función de "freno de emergencia" y permitir un crecimiento incontrolado. Sin embargo, solo las células "dañadas" son inducidas a suicidarse, por lo que las células normales no se ven afectadas.

Un Agente Antibacteriano y Antiviral

Los elagitaninos pueden actuar como agentes antibacterianos y también como agentes antivirales, y ahora sabemos cómo. Piense en el material genético de las bacterias como una banda elástica que está toda torcida. Para replicarse, el ADN debe desenroscarse a través de un proceso que requiere la enzima girasa. Los elagitaninos inhiben la actividad de la girasa, por lo que la replicación del ADN bacteriano se restringe. Es importante destacar que las bacterias no pueden volverse fácilmente resistentes a este tipo de acción antibacteriana. La resistencia a los antibióticos se ha convertido en una verdadera preocupación para la comunidad médica internacional. Un grupo de trabajo del gobierno federal señaló que la resistencia a los antibióticos era "una amenaza creciente para todas las personas", pero los niños, los ancianos y las personas con sistemas inmunitarios debilitados están especialmente en riesgo. Además de su acción antibacteriana, los elagitaninos también tienen actividad antiviral. Los virus no tienen la capacidad de replicarse. En cambio, deben "secuestrar" la célula huésped e insertar su propio ADN en el genoma de la célula huésped. Esto requiere una enzima llamada integrasa y los elagitaninos también inhiben esta enzima.

Ciudadano: Cúrate a ti mismo. (Con disculpas al Sr. Hipócrates)

Las personas están recurriendo a formas alternativas de tratamiento y prevención médica. No solo el sistema de prestación de servicios médicos está fallando, sino que nuestros costos de servicios de salud están aumentando a un ritmo astronómico. Lo que esto significa para el consumidor de servicios médicos es que debemos ser más responsables de nuestra propia salud. Debemos buscar la prevención en lugar de buscar siempre a los proveedores de atención médica para "arreglar" lo que la exposición a un ambiente tóxico y/o años de prácticas de estilo de vida poco saludables han causado. La calidad de la atención médica es desigual en el mejor de los casos. Con demasiada frecuencia, nuestros proveedores de seguros no cubren las pruebas y procedimientos necesarios, especialmente los de naturaleza preventiva. Sin embargo, podemos involucrarnos en nuestra propia atención médica. Una dieta rica en frutas y verduras frescas es un buen comienzo para prevenir enfermedades.

Desafortunadamente, las pruebas actuales muestran que nuestro suelo carece gravemente de muchos minerales o electrolitos y otros componentes que son esenciales para una nutrición adecuada. A veces es necesario tomar suplementos, ya que puede que no sea física o económicamente posible comer suficientes alimentos para obtener la nutrición adecuada. Además, el costo de las frutas y verduras frescas puede ser prohibitivo. Por ejemplo, a menos que cultive sus propias frambuesas, el costo del tazón diario de bayas enteras recomendado por el American Cancer Institute podría ascender a 300 dólares al mes. No solo eso, sino que la investigación ha demostrado que el contenido de elagitanino es mucho mayor en las semillas que en la fruta. Por lo tanto, los suplementos nutracéuticos pueden ser la respuesta. Las semillas de frambuesa contienen muchas más veces el ácido elágico que la fruta a una décima parte del costo. Es su elección, cualquier forma que decida usar, el mensaje clave es: "¡Coma sus elagitaninos!"

Referencias

Resumen del estudio #1

Efecto de los agentes quimiopreventivos sobre la aducción de ADN inducida por el potente carcinógeno mamario dibenzo[a,l]pireno en células mamarias humanas MCF-7.

Tomado de: Mutat Res 2001 Sep 1;480-481:97-108
Smith WA, Freeman JW, Gupta RC.
Centro de Posgrado de Toxicología, 354 Health Sciences Research Building, Centro Médico de la Universidad de Kentucky, Lexington, KY 40536-0305, EE. UU.

Se han identificado más de 1500 productos químicos estructuralmente diversos que tienen propiedades quimiopreventivas potenciales contra el cáncer. La eficacia y los mecanismos de esta creciente lista de agentes quimioprotectores pueden estudiarse utilizando bioensayos a corto plazo que emplean puntos finales relevantes del proceso carcinogénico. En este estudio, hemos examinado los efectos de ocho agentes quimiopreventivos potenciales, N-acetilcisteína (NAC), isocianato de bencilo (BIC), clorofilina, curcumina, 1,2-ditiole-3-tiona (D3T), ácido elágico, genisteína y oltipraz, sobre la aducción de ADN del potente carcinógeno mamario dibenzo[a,l]pireno (DBP) utilizando la línea celular mamaria humana MCF-7. La bioactivación de DBP por las células MCF-7 resultó en la formación de un aducto de ADN derivado de dA predominante (55%) y varios otros aductos de ADN derivados de dA o dG. Tres agentes de prueba, oltipraz, D3T y clorofilina, inhibieron sustancialmente (>65%) la aducción de DBP-ADN a la dosis más alta probada (30 microM). Estos agentes también inhibieron significativamente los niveles de aductos de DBP a una dosis más baja de 15 microM, mientras que el oltipraz fue eficaz incluso a la dosis más baja de 5 microM. Otros dos agentes, la genisteína y el ácido elágico, fueron inhibidores moderados (45%) de los aductos de DBP-ADN a la dosis más alta probada, mientras que la NAC, la curcumina y el BIC fueron ineficaces.

Estos estudios indican que la línea celular MCF-7 es un modelo aplicable para estudiar la eficacia de los agentes quimiopreventivos del cáncer en un entorno humano. Además, este modelo también puede proporcionar información sobre el efecto de los agentes de prueba en las enzimas de bioactivación y desintoxicación de carcinógenos.

Resumen del estudio #2

Taninos, metabolismo de xenobióticos y quimioprevención del cáncer en animales experimentales.

Tomado de: Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999 Abr-Jun;24(2):183-9
Nepka C, Asprodini E, Kouretas D.
Laboratorio de Citopatología, Serres, Grecia.

Los taninos son compuestos polifenólicos vegetales que se encuentran en grandes cantidades en alimentos y bebidas (té, vino tinto, nueces, etc.) consumidos diariamente por los humanos. Se ha demostrado que varios taninos ejercen una amplia actividad quimioprotectora contra el cáncer en varios modelos animales. Esta revisión resume la literatura reciente sobre los mecanismos involucrados y los modelos de cáncer de órganos específicos utilizados en animales de laboratorio. Una creciente cantidad de evidencia demuestra que los taninos actúan como agentes anti-iniciadores y antipromotores. En vista del hecho de que los taninos pueden tener una validez medicinal en ensayos clínicos en humanos, la presente revisión intenta integrar los resultados de estudios en animales y considera su posible aplicación en humanos.

Resumen del estudio #3

Los efectos del ácido elágico en la dieta sobre los citocromos P450 hepáticos y de la mucosa esofágica de ratas y las enzimas de fase II.

Tomado de: Carcinogenesis 1996 Abr;17(4):821-8
Ahn D, Putt D, Kresty L, Stoner GD, Fromm D, Hollenberg PF.
Departamento de Cirugía, Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI 48201, EE. UU.

El ácido elágico (EA), un polifenol vegetal de origen natural, posee amplias propiedades quimioprotectoras. Se ha demostrado que el EA en la dieta reduce la incidencia de hepatocarcinogénesis inducida por N-2-fluorenilacetamida en ratas y de tumores esofágicos inducidos por N-nitrosometilbencilamina (NMBA) en ratas. En este estudio, se investigaron los cambios en la expresión y las actividades de los citocromos P450 (P450) hepáticos y de la mucosa esofágica específicos de ratas y las enzimas de fase II después del tratamiento con EA en la dieta. Se prepararon microsomas y citosol hepáticos y de la mucosa esofágica de tres grupos de ratas Fisher 344 que fueron alimentadas con una dieta AIN-76 que no contenía EA o 0.4 o 4.0 g/kg de EA durante 23 días.

En el hígado, el contenido total de P450 disminuyó hasta un 25% y la hidroxilación de p-nitrofenol catalizada por P450 2E1 disminuyó un 15%. No se observaron cambios en la expresión o las actividades de P450 1A1, 2B1 o 3A1/2 o la actividad del citocromo b5. La actividad de la P450 reductasa disminuyó hasta un 28%. La expresión de la epóxido hidrolasa microsomal (mEH) disminuyó hasta un 85% después del tratamiento con EA, pero las actividades de la mEH no cambiaron. Las enzimas hepáticas de fase II glutatión S-transferasa (GST), NAD(P)H:quinona reductasa (NAD(P)H:QR) y UDP glucuronosiltransferasa (UDPGT) aumentaron hasta un 26, 17 y 75% respectivamente.

Los ensayos para formas específicas de GST indicaron aumentos marcados en las actividades de las isoenzimas 2-2 (190%), 4-4 (150%) y 5-5 (82%). En la mucosa esofágica de rata, solo se pudo detectar P450 1A1 mediante análisis de Western blot y la androstendiona fue el único metabolito de P450 de la testosterona detectable. Sin embargo, no hubo diferencias en la expresión de P450 1A1, la formación de androstendiona o las actividades de NAD(P)H:QR entre las ratas de control y las alimentadas con EA en el esófago.

Aunque no hubo una disminución significativa en la actividad general de la GST, medida con 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno (CDNB), hubo una disminución significativa en la actividad de la isoenzima 2-2 (66% del control). Las incubaciones in vitro mostraron que el EA a una concentración de 100 microM inhibió las actividades de P450 2E1, 1A1 y 2B1 en un 87, 55 y 18% respectivamente, pero no afectó la actividad de 3A1/2. Utilizando análisis cinéticos de estado estacionario estándar, se demostró que el EA era un potente inhibidor no competitivo de las actividades de etoxiresorufina O-deetilasa y p-nitrofenol hidroxilasa microsomales hepáticas, con valores aparentes de Ki de aproximadamente 55 y 14 microM respectivamente.

En conclusión, estos resultados demuestran que el EA provoca una disminución del P450 hepático total con un efecto significativo sobre el P450 2E1 hepático, aumenta algunas actividades enzimáticas de fase II hepáticas (GST, NAD(P)H:QR y UDPGT) y disminuye la expresión de mEH hepática. También inhibe la actividad catalítica de algunas isoenzimas del P450 in vitro. Así, el efecto quimioprotector del EA contra diversos cánceres inducidos químicamente puede implicar disminuciones en las tasas de metabolismo de estos carcinógenos por las enzimas de fase I, debido tanto a la inhibición directa de la actividad catalítica como a la modulación de la expresión génica, además de los efectos sobre la expresión de las enzimas de fase II, mejorando así la capacidad de los tejidos diana para desintoxicar los intermediarios reactivos.

Resumen del estudio #4

Expresión de p53/p21(WAF1/CIP1) y su posible papel en la detención del ciclo G1 y la apoptosis en células cancerosas tratadas con ácido elágico.

Tomado de:Cancer Lett 1999 Mar 1;136(2):215-21
Narayanan BA, Geoffroy O, Willingham MC, Re GG, Nixon DW.
Programa de Prevención del Cáncer, Centro Oncológico Hollings, Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston 29425, EE. UU. bhagavati@musc.edu

El ácido elágico es un compuesto fenólico presente en frutas y nueces, incluyendo frambuesas, fresas y nueces. Se sabe que inhibe ciertos cánceres inducidos por carcinógenos y puede tener otras propiedades quimiopreventivas. Se estudiaron los efectos del ácido elágico sobre los eventos del ciclo celular y la apoptosis en células de carcinoma cervical (CaSki). Encontramos que el ácido elágico a una concentración de 10(-5) M indujo la detención de G dentro de las 48 h, inhibió el crecimiento celular general e indujo la apoptosis en células CaSki después de 72 h de tratamiento. La activación de la proteína inhibidora de cdk p21 por el ácido elágico sugiere un papel para el ácido elágico en la regulación del ciclo celular de las células cancerosas.

Resumen del estudio #5

Quimioprevención de la tumorigénesis esofágica mediante la administración dietética de frambuesas negras liofilizadas.

Tomado de: Cancer Res 2001 Aug 15;61(16):6112-9
Kresty LA, Morse MA, Morgan C, Carlton PS, Lu J, Gupta A, Blackwood M, Stoner GD.
División de Ciencias de la Salud Ambiental, Escuela de Salud Pública, Centro Integral del Cáncer, La Universidad Estatal de Ohio, Columbus, Ohio 43210, EE. UU.

El consumo de frutas y verduras se ha asociado consistentemente con una disminución del riesgo de varios cánceres del tracto aerodigestivo, incluido el cáncer de esófago. Hemos adoptado un enfoque quimiopreventivo "basado en alimentos" para evaluar el potencial inhibidor de las frambuesas negras liofilizadas (LBR) contra la tumorigénesis esofágica inducida por N-nitrosometilbencilamina (NMBA) en ratas F344, durante las fases de iniciación y post-iniciación de la carcinogénesis. Los estudios de anti-iniciación incluyeron un bioensayo de tumorigenicidad de 30 semanas, la cuantificación de aductos de ADN y un estudio del metabolismo de NMBA. La alimentación con 5 y 10% de LBR, durante 2 semanas antes del tratamiento con NMBA (0.25 mg/kg, semanalmente durante 15 semanas) y durante todo un bioensayo de 30 semanas, redujo significativamente la multiplicidad tumoral (39 y 49%, respectivamente). En un bioensayo a corto plazo, 5 y 10% de LBR inhibieron la formación del aducto promutagénico O(6)-metilguanina (O(6)-meGua) en un 73 y 80%, respectivamente, después de una dosis única de NMBA a 0.25 mg/kg. La alimentación con 5% de LBR también inhibió significativamente la formación de aductos (64%) después de la administración de NMBA a 0.50 mg/kg. El potencial inhibidor post-iniciación de las bayas se evaluó en un segundo bioensayo con sacrificios a las 15, 25 y 35 semanas. La administración de LBR comenzó después del tratamiento con NMBA (0.25 mg/kg, tres veces por semana durante 5 semanas). Las LBR inhibieron la progresión tumoral, como lo demuestran las reducciones significativas en la formación de lesiones esofágicas preneoplásicas, la disminución de la incidencia y la multiplicidad de tumores, y la reducción de la proliferación celular. A las 25 semanas, tanto el 5 como el 10% de LBR redujeron significativamente la incidencia tumoral (54 y 46%, respectivamente), la multiplicidad tumoral (62 y 43%, respectivamente), las tasas de proliferación y el desarrollo de lesiones preneoplásicas. Sin embargo, a las 35 semanas, solo el 5% de LBR redujo significativamente la incidencia y la multiplicidad tumoral, los índices de proliferación y la formación de lesiones preneoplásicas. En conclusión, la administración dietética de LBR inhibió los eventos asociados con las etapas de iniciación y promoción/progresión de la carcinogénesis, lo cual es prometedor considerando el número limitado de quimiopreventivos con este potencial.

Resumen del estudio #6

Actividad inhibitoria de la ADN girasa de los derivados del ácido elágico.

Tomado de: Cancer Res 2001 Aug 15;61(16):6112-9
Bioorg Med Chem Lett 1998 Jan 6;8(1):97-100

Weinder-Wells MA, Altom J, Fernandez J, Fraga-Spano SA, Hilliard J, Ohemeng K, Barrett JF.
R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ 08869, EE. UU.

Se descubrió que el ácido elágico inhibe el superenrollamiento de la ADN girasa de E. coli con aproximadamente la misma potencia que el ácido nalidíxico. Se han sintetizado análogos tricíclicos del ácido elágico, que varían en el número y la posición de los grupos hidroxilo, así como en su sustitución por halógenos. Se discute la actividad biológica de estos análogos.

Resumen del estudio #7

Propiedades antioxidantes de nuevas preparaciones: derivados de bioflavonoides y taninos. (Esta es una traducción. Artículo escrito en ruso)

Tomado de: Eksp Klin Farmakol 2001 Mar-Abr;64(2):55-9

Iakovleva LV, Gerasimova OA, Karbusheva IV, Ivakhnenko AK, Buniatian ND, Sakharova TS.
Laboratorio Central de Investigación, Academia Farmacéutica Ucraniana, ul. Pushkinskaya 53, Járkov, 310002 Ucrania.

Se estudiaron experimentalmente nuevas preparaciones de plantas medicinales de naturaleza polifenólica, que representan los derivados de bioflavonoides (piflamina) y elagitaninos (altan y ácido elágico). Los fármacos exhibieron propiedades antioxidantes, que se manifestaron por la inhibición de una peroxidación lipídica patológica, la restauración de la actividad funcional de los componentes del sistema antioxidante y la estabilización de las membranas de los hepatocitos.

Resumen del estudio #8

Integración del ADNc del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1: nuevos inhibidores aromáticos hidroxilados y estudios del mecanismo de inhibición.

Tomado de: Antimicrob Agents Chemother 1998 Sep;42(9):2245-53

Farnet CM, Wang B, Hansen M, Lipford JR, Zalkow L,
Robinson WE Jr, Siegel J, Bushman F.
Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, California, EE. UU.

La integración del ADNc del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un paso requerido para la replicación viral. La integrasa, la enzima codificada por el virus importante para la integración, aún no se ha explotado como objetivo para inhibidores clínicamente útiles. Aquí informamos sobre la identificación de nuevos inhibidores aromáticos polihidroxilados de la integrasa, incluido el ácido elágico, la purpurogalina, el 4,8,12-trioxatricornano y la hipericina, el último de los cuales se sabe que inhibe la replicación viral. Estos compuestos y otros se caracterizaron en ensayos con complejos de preintegración subvirales (PIC) aislados de células infectadas con VIH-1. Se encontró que la hipericina inhibe los ensayos de PIC, mientras que los otros compuestos probados fueron inactivos. El cribado cruzado de estos y otros inhibidores de la integrasa contra enzimas modificadoras de ADN adicionales reveló que ninguno de los compuestos aromáticos polihidroxilados es activo contra enzimas que no requieren metales (metilasas, una topoisomerasa de virus de la viruela). Sin embargo, todos fueron reactivos cruzados con enzimas que requieren metales (enzimas de restricción, una transcriptasa inversa), lo que implica átomos de metal en el mecanismo inhibidor. En estudios mecanicistas, localizamos la unión de algunos inhibidores al dominio catalítico de la integrasa mediante el ensayo de la competencia de unión por nucleótidos marcados. Estos hallazgos ayudan a dilucidar el mecanismo de acción de los inhibidores aromáticos polihidroxilados y proporcionan una guía práctica para un mayor desarrollo de inhibidores.

Resumen del estudio #9

Inhibición de la fibrosis hepática por ácido elágico.

Tomado de: Indian J Physiol Pharmacol 1996 Oct;40(4):363-6

Thresiamma KC, Kuttan R.
Centro de Investigación del Cáncer de Amala, Amala Nagar, Trichur, Kerala.

Se ha descubierto que la administración crónica de tetracloruro de carbono en parafina líquida (1,7) ip; 0,15 ml, (20 dosis) produce hepatotoxicidad grave, como se observa en los niveles elevados de transaminasa glutamato-piruvato sérica y hepática, fosfatasa alcalina y peróxidos lipídicos. También se encontró que la administración crónica de tetracloruro de carbono producía fibrosis hepática, como se observa en el análisis patológico, así como en el aumento de la hidroxiprolina hepática. Se encontró que la administración oral de ácido elágico reducía significativamente los niveles elevados de enzimas, peróxido lipídico e hidroxiprolina hepática en estos animales y rectificaba la patología hepática. Estos resultados indican que la administración oral de ácido elágico puede evitar la toxicidad del tetracloruro de carbono y la fibrosis posterior.

Resumen del estudio #10

La acción protectora del ácido elágico en la miocarditis experimental [Esta es una traducción. Artículo escrito en ruso]

Tomado de: Eksp Klin Farmakol 1998 May-Jun;61(3):32-4

Iakovleva LV, Ivakhnenko AK, Buniatian ND.
Laboratorio Central de Investigación, Academia Ucraniana de Farmacia, Járkov, Ucrania.

El artículo presenta el material sobre el estudio del efecto cardioprotector del ácido elágico en un modelo de miocarditis por neoepinefrina en ratas. En dosis de 0,5-1 mg/kg, el ácido elágico provoca un marcado efecto antioxidante. Restaura las funciones miocárdicas alteradas. La vitamina E (50 mg/kg), agente de referencia, es inferior al ácido elágico como cardioprotector. El efecto de 0,5 mg/kg de ácido elágico fue más estable que el de una dosis de 1 mg/kg. La actividad cardioprotectora de los fármacos estudiados se determinó según los parámetros de POL en un homogeneizado de miocardio y suero sanguíneo y según los parámetros del EEG y el grado de citólisis de los cardiomiocitos.